心脏病突破：一个新的免疫靶点

　　

心脏病，也被称为心血管疾病，是世界范围内死亡的主要原因。它指的是一组影响心脏和血管的疾病，包括冠状动脉疾病、心力衰竭和心律失常。心脏病仍然是美国人死亡的主要原因。研究已经确定suPAR是一种有助于动脉粥样硬化和肾脏疾病发展的蛋白质，为治疗提供了新的机会。

传统上，临床医生通过控制糖尿病和血压，以及使用阿司匹林和他汀类药物来降低胆固醇来治疗心血管疾病。密歇根医学院领导的一项研究发现了一种由免疫系统产生的蛋白质，它会导致动脉粥样硬化——影响全球超过10亿人的动脉硬化——这为新的治疗方法提供了希望。

密歇根大学健康弗兰克尔心血管诊所的医学主任、科学家、医学博士Salim Hayek说，即使风险因素得到了控制，许多患者仍然会经历心脏病发作。“针对动脉粥样硬化发展的核心免疫成分是治疗心脏病的圣杯，这是第一次发现免疫系统的一个成分满足动脉粥样硬化有希望的治疗靶点的所有要求。”

这种蛋白质被称为可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体，或suPAR，由骨髓产生。它作为一个调节器，本质上是免疫系统活动的恒温器，或“免疫抑制器”。过去的研究表明，suPAR是心血管疾病的一个标志。但这项发表在《临床研究杂志》上的研究首次证明，当蛋白质水平过高时，确实会导致动脉粥样硬化。

三管齐下的发现

首先，研究小组分析了动脉粥样硬化的多种族研究，该研究由5000多名没有已知心血管疾病的人组成，发现那些suPAR水平较高的人更容易发生动脉粥样硬化和经历心血管事件，无论其潜在的危险因素如何。

然后，研究人员对24000人进行了遗传研究，以确定某些遗传变异是否会影响血液中suPAR的水平。他们在编码suPAR的PLAUR基因中发现了一个特定的变体，具有这种基因变体的人往往具有更高的suPAR水平。最重要的是，在英国生物银行对50万名参与者进行的孟德尔随机化分析中，这种遗传变异与动脉粥样硬化有关，该分析在另外两个大型数据集中得到了复制。

“我们还发现，缺乏PLAUR基因副本的参与者患心脏病的风险较低，”Regeneron遗传学中心的第一作者、遗传学家George Hindy说。“总而言之，基因数据确实令人信服，高suPAR是动脉粥样硬化的原因之一。”

最后，在高suPAR水平的小鼠模型中，研究人员发现，与正常suPAR水平的小鼠相比，小鼠主动脉的动脉粥样硬化斑块显著增加。

“甚至在发生动脉粥样硬化之前，高suPAR水平的小鼠主动脉含有更多的炎性白细胞，血液中循环的免疫细胞处于激活状态，或‘攻击模式’，高suPAR水平似乎会激活免疫细胞，使它们对高胆固醇环境反应过度，导致这些细胞进入血管壁，加速动脉粥样硬化的发展，”通讯作者Salim Hayek说。这项研究的独特之处在于，它揭示了高质量的临床、遗传和实验数据——所有这些都指向了suPAR是动脉粥样硬化疾病的原因。“现在，我们正在研究开发安全降低suPAR水平的治疗方法，作为预防和治疗心脏病的一种策略，特别是因为动脉粥样硬化的传统疗法对suPAR没有影响。”

suPAR与肾脏和心血管疾病有关

这项研究与suPAR是导致肾脏疾病的致病因素的发现相吻合，七分之一的美国人会受到肾脏疾病的影响。人们经常同时经历这两种情况:三分之二的肾脏疾病患者受到心血管疾病的影响，超过40%的心血管疾病患者有肾脏疾病的迹象。

“这篇论文认为suPAR是肾脏和心血管疾病之间的联系;这是通过这种不适当的、持续的免疫系统激活导致两者的共同因素，”合著者、拉什大学医学系主任、suPAR研究专家Jochen Reiser博士说。“研究人员在孟德尔随机遗传分析中指出，高suPAR也与肾脏疾病有关。”

对于这两种情况，suPAR一直被认为是不良预后和疾病进展的生物标志物。在2020年的一项研究中，Hayek的团队发现suPAR会加重急性肾损伤，阻断suPAR可以预防这种损伤。Hayek最近领导的一项研究发现，心力衰竭患者的蛋白质水平较高，预示着患者的死亡。 

在过去的10年里，关于suPAR在健康和疾病中的作用的研究进展迅速。Hayek说，suPAR有很大的潜力成为心血管和肾脏疾病的成功治疗靶点。他的实验室已经开始设计抗supar疗法，并计划进行临床试验。“我希望我们能够在未来三到五年内为患者提供这些治疗方法。”“这将是动脉粥样硬化和肾脏疾病治疗的游戏规则改变者。”

参考:“Increased soluble urokinase plasminogen activator levels modulate monocyte function to promote atherosclerosis” by George Hindy, Daniel J. Tyrrell, Alexi Vasbinder, Changli Wei, Feriel Presswalla, Hui Wang, Pennelope Blakely, Ayse Bilge Ozel, Sarah Graham, Grace H. Holton, Joseph Dowsett, Akl C. Fahed, Kingsley-Michael Amadi, Grace K. Erne, Annika Tekmulla, Anis Ismail, Christopher Launius, Nona Sotoodehnia, James S. Pankow, Lise Wegner Th?rner, Christian Erikstrup, Ole Birger Pedersen, Karina Banasik, S?ren Brunak, Henrik Ullum, Jesper Eugen-Olsen, Sisse Rye Ostrowski, on behalf of the DBDS Consortium, Mary E. Haas, Jonas B. Nielsen, Luca A. Lotta, on behalf of the Regeneron Genetics Center, Gunnar Engstr?m, Olle Melander, Marju Orho-Melander, Lili Zhao, Venkatesh L. Murthy, David J. Pinsky, Cristen J. Willer, Susan R. Heckbert, Jochen Reiser, Daniel R. Goldstein, Karl C. Desch and Salim S. Hayek, 4 October 2022, Journal of Clinical Investigation.