在乳腺癌中起关键作用的蛋白质背后的动态

科学家们表示，就像木偶师通过操纵木偶的绳子来移动木偶一样，在乳腺癌中起关键作用的雌激素受体，在促进激素和DNA之间的相互作用时，也以类似的方式发挥作用。

　　

根据莱斯大学的科学家们的研究，看木偶剧可以让你了解雌激素在体内是如何工作的，这可能会为调节激素的新策略打开大门，这可能有助于预防乳腺癌和其他疾病。

就像木偶师操纵绳子一样，雌激素受体一旦与激素分子结合，就会操纵其结构进入特定的DNA位点，在那里它会增强或抑制基因表达。雌激素受体在乳腺癌中起着至关重要的作用，使它们成为抑制肿瘤生长的治疗靶点。

本周发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究解释了雌激素受体α蛋白的特殊结构与这些受体在分子水平上的功能之间的联系。

该研究的通讯作者、莱斯大学理论物理学家Wolynes说:“这种分子有两个通常互不接触的区域或结构域。”“相反，它们被两条弦状结构隔开。问题是，这两个域如何相互通信?激素结合的信息是如何传递到结合DNA的区域的?”

利用他的研究小组开发的用于预测蛋白质结构和动态的AWSEM软件，Wolynes和他的莱斯大学研究生团队发现雌激素受体激素调节是由一种以前未知的分子通信策略控制的。

“在我职业生涯的大部分时间里，关于蛋白质分子如何发挥作用的主要观点是，它们是相当坚硬的物体，它们的分子力学涉及到像简单机器一样的相互作用，使用杠杆和铰链。所以，当你有这些弦状结构时，这是非常奇怪的，因为它们似乎不是这样工作的，”Wolynes说。

Wolynes之前的研究发现，弦状蛋白质结构可以像章鱼的手臂一样发挥作用。

他说:“这条细长的章鱼手臂找到了什么东西，抓住它，然后自己组织起来。”“这是我们很久以前发现的一种机制，我们称之为飞铸。它在许多系统中都有出现。”

在雌激素受体蛋白的例子中，分子的不同区域由两条弦状结构连接，这使得很难解释分子中与激素结合的区域，即配体结合域，如何与分子中与DNA结合的区域，或DNA结合域通信。

“通过模拟分子的动力学，我们发现，当配体结合域改变其结构时，它会旋转并将弦移动得更远一点。在这样做的过程中，它缩短了连接它与另一个结构域的弦，使它与DNA的接触更密切。这就像一个木偶大师操纵木偶的方式，”沃利斯说。

“据我们所知，从来没有人想过这两根弦基本上相互合作，像牵线木偶一样工作，”他补充说。

除了乳腺癌，雌激素受体突变还与许多其他疾病和癌症类型有关。

“事实证明，一些使癌症中雌激素受体失效的突变恰恰发生在这个铰链区域，”他说的是由弦状结构组成的区域。“这是我们现在可以开始分析的东西。我们认为这将为药理学方面的工作人员提供见解，为什么雌激素受体的这个区域在某些情况下是禁用的，而在另一些情况下没有。”

Wolynes说，这一发现有助于重塑对激素受体分子如何更广泛地工作的理解。

“我们认为这可能是蛋白质动力学中非常常见的功能机制，”Wolynes说。“还有很多其他激素受体也有类似的由弦连接的结构域组织。”

蛋白质结构预测问题，有时被称为蛋白质折叠问题，近年来由于AlphaFold的开发而引起了大量关注，AlphaFold是谷歌AI分支DeepMind开发的一个系统，可以根据蛋白质的氨基酸序列预测蛋白质的3D结构。

Wolynes表示，AlphaFold专注于预测蛋白质折叠的特定形状，而由他在莱斯大学的研究小组和马里兰大学化学家Garegin Papoian实验室开发和维护的AWSEM则预测蛋白质的折叠形状，以及它在分子环境中的行为和相互作用。

“我们在著名的蛋白质结构预测关键评估(CASP)比赛中也取得了不错的成绩，AlphaFold也在比赛中表现出色，”沃利斯在谈到AWSEM的能力时表示。

Wolynes是莱斯大学的布拉德-韦尔奇基金会科学教授，也是化学、生物化学和细胞生物学、物理学和天文学、材料科学和纳米工程的教授，也是由国家科学基金会资助的大学理论生物物理中心(CTBP)的联合主任。

G. Harold和Leila Y. Mathers慈善基金会(30086506)，国家科学基金会(2019745,1522550,0959097)和D.R.布拉德-韦尔奇莱斯大学主席(C-0016)支持了这项研究。

Journal Reference:

1. Xun Chen, Shikai Jin, Mingchen Chen, Carlos Bueno, Peter G. Wolynes. The marionette mechanism of domain–domain communication in the antagonist, agonist, and coactivator responses of the estrogen receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023; 120 (6) DOI: 10.1073/pnas.2216906120

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Rice University. "Dynamics behind protein crucial in breast cancer uncovered: 'String puppet' mechanism controls estrogen regulation; finding could improve therapies." ScienceDaily. ScienceDaily, 30 January 2023. <www.sciencedaily.com/releases/2023/01/230130150113.htm>.

Rice University. (2023, January 30). Dynamics behind protein crucial in breast cancer uncovered: 'String puppet' mechanism controls estrogen regulation; finding could improve therapies. ScienceDaily. Retrieved February 5, 2023 from www.sciencedaily.com/releases/2023/01/230130150113.htm

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