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《SCIENCE》小鼠精子发生中Y染色体基因功能的系统鉴定
【字体: 大 中 小 】 时间:2025年01月28日 来源:Science
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哺乳动物的Y染色体很小,但它包含多个基因家族,这些基因家族被认为在精子发生中起作用,并与生育缺陷有关。使用CRISPR-Cas9技术系统地检查它们的功能,生成了13种不同的小鼠模型,这些模型中存在与人类不育有关的单个Y染色体基因和基因组合缺失。Subrini等作者描述了每种突变对精子发生、X-Y配对以及减数分裂和睾丸转录组的其他方面的影响。本研究为Y染色体上关键基因的功能提供了有价值的见解,小鼠模型为该领域的进一步研究提供了资源。
哺乳动物的Y染色体很小,但它包含多个基因家族,这些基因家族被认为在精子发生中起作用,并与生育缺陷有关。使用CRISPR-Cas9技术系统地检查它们的功能,生成了13种不同的小鼠模型,这些模型中存在与人类不育有关的单个Y染色体基因和基因组合缺失。Subrini等作者描述了每种突变对精子发生、X-Y配对以及减数分裂和睾丸转录组的其他方面的影响。本研究为Y染色体上关键基因的功能提供了有价值的见解,小鼠模型为该领域的进一步研究提供了资源。
2025年1月23日,来自英国弗朗西斯·克里克研究所(The Francis Crick Institute)的研究团队在国际知名学术期刊《Science》上发表了一篇题为“Systematic identification of Y-chromosome gene functions in mouse spermatogenesis”的研究论文。该研究系统性地揭示了Y染色体基因在小鼠精子发生过程中的功能,为理解男性不育的遗传基础提供了重要线索。
Y染色体在哺乳动物的雄性生育能力中起着关键作用,但其上各个基因如何调控精子发生的具体机制一直不甚清晰。这项研究通过构建一系列Y染色体基因缺失的小鼠模型,系统性地分析了这些基因在精子发生中的功能,填补了这一领域的空白。该研究不仅为理解人类男性不育症的遗传机制提供了新的视角,还为未来可能的基因治疗提供了理论基础。
本研究通过构建小鼠Y染色体的多基因缺失系列,创建了13种不同的Y基因缺失小鼠模型,并进行了全面的生殖表型分析。研究发现,8个Y基因(包括一些在睾丸中特异性表达且高度保守的基因)对精子发生并非必需。然而,对于其他基因,研究揭示了新的功能,例如Uty基因在精原干细胞的建立和分化中的作用,以及Zfy2基因在性染色体间的同源配对和互惠重组中的作用。此外,研究还首次构建了与人类不育症AZFa缺失等价的小鼠模型,揭示了Y基因缺失对精子发生的累积性负面影响。通过单细胞核RNA测序,研究还发现了Y基因调控生殖细胞转录组的潜在机制,并揭示了Y基因对睾丸支持细胞的意外影响。这项研究为哺乳动物Y染色体的全面功能解析提供了范例,并推动了对人类不育症和Y染色体进化的理解。
Y染色体在哺乳动物的精子发生中扮演着重要角色,但其具体功能机制一直未被充分解析。尽管已知Y染色体上的某些基因(如Sry)在性别决定中起关键作用,但其他基因在精子发生中的具体功能仍不清楚。此外,Y染色体上的基因与男性不育症之间的关联也一直是生殖生物学领域的研究热点。此前的研究表明,Y染色体上的基因在精子发生的不同阶段可能具有多种功能,但技术限制使得对这些基因的逐个分析变得困难。因此,系统性地解析Y染色体基因的功能对于理解男性不育症的遗传基础至关重要。
研究人员使用C57BL/6J品系的小鼠作为实验材料,通过基因编辑技术构建了13种不同的Y染色体基因缺失小鼠模型。这些模型涵盖了Y染色体上的多个基因区域,包括与人类不育症相关的AZFa区域。
基因编辑与模型构建:研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术,对小鼠Y染色体上的多个基因进行精确敲除,构建了一系列Y基因缺失小鼠模型。
生殖表型分析:对这些基因缺失小鼠的生殖能力进行全面评估,包括精子数量、精子形态、精子运动能力以及后代数量等指标。
单细胞核RNA测序(snRNA-seq):通过对生殖细胞和睾丸支持细胞的单细胞核RNA测序,分析Y基因缺失对细胞转录组的影响,揭示其潜在的调控机制。
研究发现,某些Y基因对精子发生并非必需。例如,8个在睾丸中特异性表达且高度保守的Y基因被证明在精子发生中可有可无。然而,其他基因的缺失则会导致严重的生殖缺陷。例如,Uty基因在精原干细胞的建立和分化中发挥关键作用,而Zfy2基因则在性染色体间的同源配对和互惠重组中不可或缺。
研究人员首次构建了与人类不育症AZFa缺失等价的小鼠模型。结果表明,AZFa区域的基因缺失会导致精子数量显著减少,且精子形态异常。这揭示了Y染色体上多个基因的累积性影响,表明某些不育症可能是由于多个基因同时缺失所致。
通过单细胞核RNA测序,研究人员意外地发现Y基因不仅影响生殖细胞的转录组,还对睾丸支持细胞的功能产生显著影响。这一发现表明,Y基因在精子发生中的作用可能超出了直接调控生殖细胞。
Systematic identification of Y-chromosome gene functions in mouse spermatogenesis
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