Nature:维生素K驱动膜界面γ-羧基化的分子基础

【字体: 时间:2025年02月05日 来源:Nature 50

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  为了揭示其潜在机制,我们确定了人类VKGC在未结合形式下,以及与KH2和四种具有前肽和富含谷氨酸结构域的止血和非止血蛋白(处于不同的羧化状态)结合时的冷冻电镜结构。VKGC通过与前肽的“榫卯”相互作用识别底物蛋白,从而将连接的含谷氨酸片段带入一个大型腔室中进行连续羧化,该腔室提供立体控制。前肽结合还触发全局构象变化以信号传导VKGC的激活。

  

摘要

谷氨酸残基的γ-羧化作用使得Ca2+介导的蛋白质复合物能够在细胞膜上组装,从而支持广泛的生理功能,包括止血、钙稳态、免疫反应和内分泌调节1-4。调节γ-羧化水平是治疗出血性和血栓栓塞性疾病的常见方法5。这种独特的翻译后修饰需要维生素K对苯二酚(KH2)来驱动高要求的反应6,这些反应由膜整合的γ-羧化酶(VKGC)催化。为了揭示其潜在机制,我们确定了人类VKGC在未结合形式下,以及与KH2和四种具有前肽和富含谷氨酸结构域的止血和非止血蛋白(处于不同的羧化状态)结合时的冷冻电镜结构。VKGC通过与前肽的“榫卯”相互作用识别底物蛋白,从而将连接的含谷氨酸片段带入一个大型腔室中进行连续羧化,该腔室提供立体控制。前肽结合还触发全局构象变化以信号传导VKGC的激活。通过连续去质子化和KH2的环氧化,VKGC生成自由氢氧根离子,这是一种异常强的碱,用于去质子化谷氨酸的γ-碳以添加CO2。这种超强碱的扩散受到密封的疏水通道的保护和引导,巧妙地解决了将KH2环氧化与跨膜界面的γ-羧化耦合的挑战。这些结构见解和广泛的实验研究推进了膜酶学的发展,并推动了针对γ-羧化紊乱的新疗法的开发。

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