综述：孤儿核受体Nur77在肝脏健康、疾病中的作用机制及治疗潜力

《npj Gut and Liver》：Mechanisms of orphan nuclear receptor Nur77 in liver health, disease, and therapeutic potential: narrative review

这篇综述系统阐述了孤儿核受体Nur77（NR4A1）在肝脏生理和病理中的核心作用。文章详细解析了Nur77通过基因组和非基因组机制调控代谢（如糖脂代谢）、炎症（抑制NF-κB）、纤维化（抑制HSC活化）及肝癌（调控凋亡和免疫微环境）的多维功能，并探讨了靶向Nur77（如激动剂Csn-B、PROTAC降解剂NR-V04）在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、肝纤维化和肝细胞癌（HCC）中的治疗潜力。

　　

孤儿核受体：NR4A亚家族

核受体超家族包含孤儿核受体亚群NR4A，其中Nur77（NR4A1）作为即刻早期反应基因，在肝脏生理和病理中起关键作用。Nur77具备转录因子功能，兼具基因组和非基因组活性。NR4A亚家族包含三个成员：Nur77、Nurr1（NR4A2）和NOR1（NR4A3），其配体结合域（LBD）相似度达60-65%，而激活功能域（AF-1）相似度较低（20-30%），反映了功能特异性。该家族可动态响应应激信号（如脂肪酸、细胞因子、LPS、TNF-α），调控多种生物学过程。

Nur77的基因组定位、结构与功能域

NR4A1基因位于染色体12q13.13区域，编码598个氨基酸的Nur77蛋白。其结构包含N端激活功能域（A/B区）、中央DNA结合域（DBD、C区）、铰链区（D区）和C端配体结合域（LBD、E区）。Nur77的AF-1域可招募共激活因子（如SRC-2、p300），而DBD特异性识别NGFI-B反应元件（NBRE：AAAGGTCA）。晶体学分析显示Nur77的LBD缺乏经典配体结合空腔，其活性受表达水平、亚细胞定位（如核-质转位）和翻译后修饰（如磷酸化）调控。外源小分子（如Cytosporone B）可通过结合LBD表面调控其功能。

Nur77作为转录因子：基因组与非基因组作用

Nur77可单体结合NBRE，或与RXR形成异源二聚体结合NurRE（5'-TGACCTTTx₆AAAGGTCA-3'），还可作为Sp1/Sp4的共因子增强基因转录。在应激状态下，Nur77可转位至细胞质或线粒体，与Bcl-2相互作用并暴露其BH3结构域，将Bcl-2从抗凋亡转为促凋亡蛋白，诱导细胞色素c释放和凋亡。内质网（ER）应激时，Nur77经CRM1依赖的核输出转位至ER，结合TRAPγ并引发钙离子释放和caspase-4激活，导致凋亡。此外，Nur77可调控p38α MAPK通路、p53稳定性及AMPK磷酸化，影响细胞生长和代谢。

Nur77：连接代谢、炎症和纤维化的关键调节因子

Nur77在肝脏稳态中发挥多面作用，整合代谢控制、炎症反应和纤维化进程。

Nur77在调控肝代谢中的关键角色

Nur77参与葡萄糖和脂质代谢调节。肝内过表达Nur77可上调糖异生基因（G6pc、Fbp1、Glut2），增加血糖水平；而Nur77缺失导致高脂饮食小鼠出现胰岛素抵抗和肝脂肪变性。SBK1介导的Nur77 Ser³⁴⁴磷酸化增强其转录活性，促进FGF21表达并抑制脂生成基因（ACACA、FASN）。Nur77还通过抑制CD36和FATP2表达减少脂质摄取，并调控SREBP1c活性以降低肝甘油三酯。在胆固醇代谢中，Nur77下调LDLR和HMG-CoA表达，维持脂质稳态。

Nur77在减轻肝脏炎症中的作用

Nur77通过抑制NF-κB信号和促进M2巨噬细胞极化发挥抗炎作用。在LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤中，Nur77缺失削弱了celastrol的保肝效应（如降低ALT/AST、IL-1β、IL-6）。Celastrol促进Nur77线粒体转位和TRAF2依赖的泛素化，诱导线粒体自噬并缓解炎症。在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）中，黄酮类化合物hyperoside依赖Nur77诱导M2极化，改善炎症和胰岛素抵抗。Nur77还调控单细胞分化（如Ly6C^Lo抗炎单核细胞），缺失时导致免疫应答失调。值得注意的是，Nur77在T细胞中的作用复杂：Nur77/Nurr1双敲除增强Treg免疫抑制功能，减轻肝炎症和纤维化，提示细胞特异性功能需进一步研究。

Nur77对纤维化及疾病进展的影响

Nur77直接调控肝星状细胞（HSC）活化，抑制TGF-β-Smad2/3/4-ZEB通路，降低纤维连接蛋白、α-SMA表达，并上调Smad7和E- cadherin。Nur77缺失导致TGF-β持续激活和纤维化加重。在PNPLA3 I148M变异HSC中，Nur77活性降低加剧TGF-β1信号和MASLD易感性。HBV感染中，miR-506-3p通过外泌体下调Nur77，促进纤维化基因表达。外源分子如GLP-2和催产素可通过增强Nur77表达或激活MAPK-CREB通路抑制纤维化。Nur77与PDGF的相互作用尚待研究。

Nur77在肝细胞癌和免疫应答中的作用

Nur77缺失促进DEN/CCl4诱导的小鼠HCC发生，其机制涉及调控糖代谢：Nur77与PEPCK1相互作用，减少其SUMO化并稳定蛋白，抑制糖酵解导致ATP耗竭和癌细胞生长停滞。临床中Nur77低表达与HCC不良预后相关。Nur77转录上调lncRNA WFDC21P（在HCC组织中下调），后者通过抑制PFKP和PKM2酶活性阻断糖酵解。Csn-B（Nur77激动剂）可激活WFDC21P抑制HCC。Nur77还直接抑制β-catenin表达和活性，增强顺铂疗效。在肿瘤免疫中，Nur77在肿瘤浸润Treg（TI-Tregs）中高表达，促进免疫抑制微环境；抑制Nur77可恢复细胞毒性并增强肿瘤清除。CHD1L通过结合Nur77阻止其线粒体转位和促凋亡功能，促进肿瘤存活。Nur77衍生肽NuBCP-9可转化Bcl-2为促凋亡蛋白，选择性诱导癌细胞死亡。

Nur77在肝再生、缺血和修复中的作用

Nur77在肝再生和缺血再灌注损伤（IRI）中具双重作用。肝切除后，Nur77缺失加速肝细胞增殖，导致肝损伤、坏死和炎症因子（IL-6、IL-12、CCL2）升高，伴随NF-κB和STAT3信号增强。在IRI中，Nur77上调抑制LKB1/AMPK通路，而沉默Nur77可恢复AMPK活性，减少氧化应激和凋亡。Nur77通过激活CYR61触发NF-κB和TGF-β1表达，加重肝损伤。这些作用体现了Nur77的细胞特异性：在肝细胞中激活损伤通路，在巨噬细胞中促进抗炎 resolution。

Nur77作为肝脏病理的治疗靶点

多种天然和化学化合物通过靶向Nur77治疗肝病（见表1和2）。

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  自噬增强和溶酶体生物发生：羰基肼-1-甲酰胺衍生物结合Nur77-LBD，增强自噬流和溶酶体生成，抑制HSC活化。
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  通过抑制谷氨酰胺分解进行代谢重编程：大黄素（emodin）促进Nur77核转位，通过DNMT3b介导的GLS1启动子甲基化阻断谷氨酰胺分解，诱导HSC衰老。
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  炎症通路抑制：人参皂苷Rc激活Nur77，抑制TLR4-MyD88通路；Nodakenin通过抑制P2X7r-NLRP3通路减轻酒精性肝病（ALD）。
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  MAPK信号调控：Spinosin通过调控Nur77-ASK1-p38 MAPK轴减轻纤维化。
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  翻译后修饰和巨噬细胞重编程：TGF-β1通过PI3K/Akt磷酸化Nur77促其核输出；SBK1介导的Ser³⁴⁴磷酸化增强FGF21表达。PsTag-FGF21融合蛋白促进巨噬细胞Nur77核转位，上调IGF-1并诱导Ly6C^hi向Ly6C^lo表型转换，抑制HSC活化。Nur77的N端固有无序区（IDR）可直接介导抗纤维化效应。
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  凋亡和癌症治疗：Csn-B、Cryptomeridiol（Bkh126）等激动剂促进Nur77线粒体转位和Bcl-2依赖的凋亡；PROTAC降解剂NR-V04通过降解Nur77改善抗肿瘤免疫，但可能干扰其肿瘤抑制功能。

综上，Nur77作为多效性调控因子，在肝病治疗中具广阔前景，但其细胞特异性功能和长期安全性需进一步研究。