人类DNA双链断裂修复全景图谱：REPAIRome揭示基因编辑与癌症突变新机制

《SCIENCE》：A comprehensive genetic catalog of human double-strand break repair

当细胞修复断裂的DNA时，可能产生导致细胞功能异常和癌症等疾病的突变。DNA断裂相关突变也是CRISPR基因编辑技术的基础。研究人员开发了REPAIRome资源库，系统揭示约2万个基因如何影响DNA双链断裂修复的突变模式，为DNA修复机制、精准基因编辑和癌症突变研究提供全新工具。

细胞在面对致命的DNA双链断裂(DSB)时，修复过程可能出现错误，留下影响细胞功能的"遗传伤疤"——这些突变不仅会引发癌症等疾病，更是CRISPR基因编辑技术产生不同结局的分子基础。为了破解这一生命奥秘，科学家们构建了名为REPAIRome的突破性资源库，通过对近1.8万个人类基因的系统性分析，首次全景式揭示了每个基因如何影响DSB修复产生的突变模式。

这项研究巧妙结合全基因组CRISPR筛选和大规模平行分析技术，在正常RPE1细胞和癌症U2OS细胞中绘制出详细的修复图谱。研究人员开发了交互式网络工具(https://repairome.bioinfo.cnio.es/)，让任何科学家都能便捷地查询特定基因在DNA修复中的作用。

数据挖掘带来了令人兴奋的发现：不仅验证了经典的非同源末端连接(NHEJ)和微同源介导末端连接(MMEJ)修复通路，更揭示了诸多新机制。例如XRCC4样因子(XLF)与其旁系同源物PAXX在DNA末端处理中扮演相反角色——一个促进插入突变，一个促进缺失突变；发现了Cas9反复切割靶序列导致连续多核苷酸插入的新现象；揭示了HLTF蛋白通过清除切割后的Cas9来影响修复结局；首次将SAGA染色质重塑复合体与MMEJ通路联系起来；更重要的是，找到了ID11癌症突变特征的分子病因——插入性NHEJ修复，并将其与VHL基因缺失、肾癌和缺氧环境联系起来。

REPAIRome不仅为DNA修复、基因编辑和癌症基因组学领域提供了强大的发现工具，更建立了研究DNA损伤反应的高通量方法框架，为理解基因组不稳定性和开发新的治疗策略奠定了坚实基础。