综述：骨源性因子在骨与肌肉通讯中的作用

本综述系统阐述了骨作为内分泌器官，通过释放骨钙素(Ocn)、前列腺素E2(PGE2)、FGF23等因子与肌肉进行生化对话的新范式。这些因子通过调控Wnt/β-catenin、TGF-β等信号通路，在肌肉分化、质量维持和功能调节中发挥关键作用，为骨质疏松与肌少症的双重治疗提供了潜在靶点。

　　

1 引言

骨骼与肌肉的传统关系被认为仅是机械性的连接，但最新研究发现两者之间存在深刻的生化对话。骨组织通过分泌多种活性因子调控肌肉功能，这种双向通讯为理解骨质疏松和肌少症这两种伴随衰老发生的疾病提供了新视角。全球超过17亿人受这两种疾病影响，其并发性表明骨量与肌肉质量存在内在关联，远超机械相互作用的范畴。

2 骨肌相互作用：基础与临床证据

从胚胎发育开始，骨与肌就共同起源于轴旁中胚层。肌肉收缩对骨骼和关节的形成至关重要，而间充质前体细胞在机械信号引导下分化为成骨细胞或软骨细胞。成骨细胞负责骨基质沉积，破骨细胞进行骨吸收，而骨细胞作为主要机械感受器，通过旁分泌和内分泌信号协调骨代谢。

肌肉的发生与骨骼发育同步，肌源性前体细胞在Pax3/Pax7调控下分化为肌管。肌肉卫星细胞(SCs)在静息状态下位于基膜与肌膜之间，激活后参与肌纤维修复。研究表明MyoD缺陷小鼠会出现骨骼发育异常，而骨源性印度刺猬因子(Ihh)能促进肌细胞存活，证实了发育过程中骨肌信号的相互调控。

临床数据显示，肌肉质量与骨密度(BMD)呈正相关，肌肉力量强弱直接影响骨折风险。骨折部位被肌肉瓣覆盖时愈合更快，印证了超越机械作用的生化调控机制。

3 骨骼的内分泌功能

骨骼不仅是结构器官，还能分泌FGF23和骨钙素等激素，远程调节糖耐量和能量代谢。骨细胞占骨细胞总数的90%-95%，其突触网络允许70kDa以下的分子进入循环系统，使得骨源性因子能通过血液作用于肌肉细胞。

4 骨源性因子及其对肌肉的影响

4.1 骨钙素(Ocn)

骨钙素是成骨细胞特异性分泌蛋白，其活性形式非羧化骨钙素(Glu-Ocn)通过Gprc6a受体作用于肌肉细胞。它能提高胰岛素敏感性，促进葡萄糖和脂肪酸代谢产生ATP，增强运动能力。动物实验表明Glu-Ocn注射可增加肌肉质量和握力，通过PI3K/Akt/p38 MAPK通路促进肌细胞增殖，经ERK1/2信号推动肌源性分化。

4.2 FGF23

骨细胞产生的FGF23主要调节肾脏磷酸盐代谢。DMP1缺陷小鼠模型中，肌肉功能下降但心肌不受影响。FGF23缺失与肌肉萎缩相关，但其作用需与α-Klotho协同。最新发现肌肉代谢物β-氨基异丁酸(L-BAIBA)能促进骨细胞产生FGF23，但这种效应在衰老过程中因MRGPRD受体下调而减弱。

4.3 IGF1

成骨细胞和骨细胞产生的IGF1通过激活IGF-1/Akt信号通路促进肌细胞增殖分化，引起肌肉肥大。虽然肌肉绝对力量增加，但比力（单位面积产生的力）保持不变。骨细胞特异性敲除IGF1的小鼠中，肌肉和骨骼中的IGF1 mRNA表达均下降。

4.4 TGF-β超家族

骨基质是TGF-β的储存库，破骨细胞骨吸收时将其释放入血。TGF-β超家族成员如激活素、GDF8、GDF11和肌生长抑制素能刺激smad2/3活性，导致肌肉萎缩或功能下降。值得注意的是，TGF-β本身会降低肌肉原始力量和比力但不影响肌肉质量，而BMP-2信号则与IGF1类似能引起肌肉肥大。

4.5 Wnt/β-catenin通路调节剂

骨细胞通过Wnt/β-catenin通路传递机械信号。Wnt3a能增强肌源性调节因子MyoD和生肌素的表达，促进C2C12成肌细胞分化。骨细胞分泌的硬化蛋白(sost)抑制Wnt/β-catenin通路，体外实验表明sost能抑制Wnt3a的促分化作用。运动激素鸢尾素(irisin)可通过调节sost表达影响骨代谢，临床研究发现肌少症患者血清sost水平显著降低。

4.6 PGE₂

骨细胞来源的前列腺素E₂能促进C2C12成肌细胞增殖和分化。研究发现衰老肌肉中PGE₂降解酶15-PGDH水平升高，导致肌肉萎缩和力量下降。抑制15-PGDH可恢复PGE₂水平，增强线粒体功能从而改善肌肉状态。连接蛋白43(Cx43)缺陷小鼠模型中，骨细胞PGE₂释放减少导致快肌质量下降，注射PGE₂可部分挽救表型。

4.7 FGF9

成骨细胞样细胞系实验表明FGF9能上调FGF23表达并促进其分泌。使用C2C12细胞系的研究发现FGF9抑制肌源性分化，降低生肌因子MyoG和Mhc的表达，提示其可能作为骨源调节因子影响肌肉生长。

5 结论与展望

骨肌通讯通过多种骨源性因子建立了一个复杂的内分泌网络。这些因子在肌肉发育、质量维持和功能调节中发挥重要作用，为骨质疏松和肌少症的联合治疗提供了新思路。值得注意的是，这些因子在不同性别中可能存在表达差异，如鸢尾素在雌雄小鼠中对骨吸收的调节作用不同。未来研究需要发现更多骨特异性因子，并加强基础研究与临床转化的结合，最终实现骨肌疾病的整合治疗。