糖尿病血管钙化新机制：低焦磷酸盐水平的关键作用及口服补充的干预价值

本文揭示了糖尿病血管钙化与血浆焦磷酸盐（PPi）水平降低的关联机制，研究发现糖尿病患者血浆PPi降低25%，小鼠模型证实碱性磷酸酶（ALP）活性升高导致PPi降解是核心机制。口服PPi可有效预防糖尿病小鼠主动脉和肾脏钙化，为临床防治糖尿病血管并发症提供了直接转化依据。

　　

糖尿病血管钙化与低焦磷酸盐水平的机制探索及干预策略

糖尿病已成为全球范围内日益严重的健康问题，约10%的人口受其影响。心血管并发症是糖尿病患者死亡的主要原因，其中血管钙化是重要的促成因素。血管钙化可分为内膜钙化和中膜钙化，后者尤其与糖尿病、衰老和肾功能衰竭相关。传统观点认为异位钙化是羟基磷灰石晶体的被动形成，但现有证据表明这是成骨分化抑制丧失和/或诱导增强的结果。

血浆PPi水平在糖尿病中的关键作用

本研究发现，伴有心血管症状的1型（T1D）和2型糖尿病（T2D）患者血浆中焦磷酸盐（PPi）——一种有效的钙化抑制剂——水平显著降低。健康对照组血浆PPi为1.29 ± 0.11 μmol·L^-1，而T1D和T2D患者分别降至1.05 ± 0.05 μmol·L^-1和1.02 ± 0.04 μmol·L^-1，降幅约25%。为深入探究，研究团队建立了链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病小鼠模型，包括易发生钙化的Abcc6^-/-小鼠及其野生型对照（Abcc6^+/+，C57BL/6背景）和无关的野生型CD1小鼠。

糖尿病小鼠模型的表型验证

糖尿病小鼠模型成功模拟了人类糖尿病的特征：血糖水平在STZ注射后2周内升至16 mmol·L^-1以上，出现多尿症状。随着病程进展（4周或更久），血浆尿素和肌酐水平显著升高，表明肾功能受损，这与糖尿病肾病（DKD）的病理过程一致。

PPi水平降低与ALP活性升高的机制关联

在所有三种遗传背景的糖尿病小鼠中，高血糖发生2周后即可检测到血浆PPi水平显著降低，且血糖水平与血浆PPi水平呈负相关。机制探索表明，糖尿病状态下，循环系统中的碱性磷酸酶（ALP）活性升高。ALP能将PPi水解为无机磷酸（Pi），从而导致PPi水平下降。使用组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP）抑制剂SBI-425（5 mg·kg^-1·day^-1）处理糖尿病Abcc6^-/-小鼠2天后，其血浆ALP活性受到抑制，同时血浆PPi水平恢复至与非糖尿病对照组相似。此外，对糖尿病Abcc6^+/+小鼠进行规律的胰岛素治疗（4 μU·g^-1，每日两次，持续3周），可防止其血清ALP活性升高，提示胰岛素在调节ALP活性中起作用。

糖尿病加剧易感小鼠的异位钙化

研究发现，糖尿病Abcc6^-/-小鼠与年龄匹配的非糖尿病Abcc6^-/-小鼠相比，主动脉（中膜层）和肾脏的钙化显著增加，但其触须囊的钙化（PXE表型的早期标志）未见加剧，表明血管和肾脏钙化与糖尿病状态相关。而在为期8周的实验观察期内，两种野生型糖尿病小鼠（Abcc6^+/+和CD1）虽出现PPi水平下降，但未发生明显的软组织钙化，可能与观察时间较短或局部组织微环境差异有关。

口服PPi干预的有效性验证

基于PPi水平降低是钙化关键因素的理论，研究测试了口服PPi补充的预防效果。糖尿病Abcc6^-/-小鼠通过饮水摄入0.3 mM的焦磷酸二氢二钠（Na₂H₂P₂O₇），持续8周。结果显示，PPi治疗能有效预防糖尿病诱导的主动脉和肾脏钙化，且对血清尿素和肌酐水平无影响，表明其作用独立于肾功能改善。

PPi代谢相关基因表达的晚期变化

为探究PPi降低的分子背景，检测了肝脏中Abcc6和Enpp1的mRNA表达。Abcc6编码的蛋白介导ATP外流，ATP随后被外切核苷酸酶ENPP1（由Enpp1编码）转化为PPi。研究发现，在STZ诱导高血糖8周或20周后，Abcc6^+/+和CD1小鼠肝脏中Abcc6和Enpp1的表达出现适度但显著的下降。这些变化发生在PPi水平降低和ALP活性升高之后，提示它们可能不是PPi初始下降的主要原因，而是在糖尿病晚期进程中进一步加剧了PPi的缺乏。

结论与转化意义

本研究揭示了糖尿病相关血管钙化的新机制：高血糖导致循环ALP活性升高，进而加速PPi水解，引起血浆PPi水平下降，从而促进异位钙化。尽管PPi口服生物利用度低，但补充PPi能有效预防糖尿病小鼠的血管钙化，具有重要的临床转化价值。该发现为理解糖尿病血管并发症提供了新视角，并为开发针对PPi系统的干预措施（如口服PPi补充或其类似物）以预防或延缓糖尿病患者血管钙化进展奠定了坚实的 preclinical 基础。目前针对遗传性钙化疾病（如PXE）的PPi补充临床试验（如NCT04868578）可能为未来将其应用于糖尿病血管钙化的防治铺平道路。