产后、成年及老年小鼠大脑中两种组蛋白H4表观遗传修饰（赖氨酸12乙酰化和赖氨酸20三甲基化）以及衰老标志物lamin B1的表达

《Frontiers in Cell Death》：Expression of two histone H4 epigenetic modifications (lysine 12 acetylation and lysine 20 trimethylation), and the senescence marker lamin B1 in the postnatal, adult, and old mouse brain

衰老是一种复杂的生物学过程，涉及细胞和分子层面的渐进性变化，可能导致认知衰退和神经退行性病变。组蛋白修饰，尤其是H4K20me3和H4K12ac的乙酰化与甲基化状态，以及核膜蛋白Lamin B1（LB1）的表达水平，在调控基因表达、染色质组织化和神经元功能中起关键作用。本研究通过免疫细胞化学和Western blotting技术，对比分析了幼年（P5）、成年（9-10月龄）和老年（24月龄）小鼠大脑中H4K20me3、H4K12ac和LB1的分布及表达变化，重点关注海马体和大脑皮层。结果表明，老年小鼠的海马体和大脑皮层中H4K20me3和H4K12ac的免疫阳性细胞比例及荧光强度均显著降低，而LB1的表达水平也随年龄增长下降，且其分布异常与细胞核膜结构松解相关。进一步分析发现，H4K20me3与H4K12ac在细胞核中的共定位程度在老年小鼠中显著低于成年组，提示这两种表观遗传修饰可能协同参与神经衰老机制。此外，LB1的减少与细胞凋亡相关蛋白（如caspase-3）的活性变化存在关联，表明核膜稳定性下降可能加剧神经退行性病变。这些发现为理解衰老相关认知障碍的分子机制提供了新视角。

衰老是一个复杂的生物学过程，涉及细胞和分子层面的逐渐变化，这些变化导致认知能力下降和神经退行性疾病。组蛋白修饰在调节基因表达、染色质结构和神经元功能中起着关键作用。此外，细胞核的结构在衰老过程中也发生显著变化，其中Lamin B1（LB1）作为核纤层的关键组成部分，在维持细胞核稳定性方面具有重要作用。LB1功能障碍已被认为与年龄相关的神经元退化有关，其表达或加工异常可能导致细胞核变形、基因调控受损以及DNA损伤增加，使得LB1被视作细胞衰老的标志之一。本研究旨在通过分析新生鼠、成年鼠和老年鼠的大脑中三种分子——组蛋白H4在赖氨酸20位的三甲基化（H4K20me3）、组蛋白H4在赖氨酸12位的乙酰化（H4K12ac）以及LB1的免疫细胞化学定位，探索这些组蛋白修饰、衰老和细胞死亡之间的关系，特别关注海马体和大脑皮层。

在对这些分子的分布和表达水平进行研究时，我们发现它们在不同年龄的大脑区域中普遍存在，但表达水平存在显著差异。例如，在老年鼠的海马体中，H4K20me3和H4K12ac的表达水平明显下降。此外，H4K20me3和H4K12ac在细胞核内的共存程度也随着年龄增长而减少。这些变化可能反映了细胞在衰老过程中对基因表达的调控能力减弱，从而导致认知功能下降。我们的研究还表明，LB1的表达水平在老年鼠中显著降低，这与细胞核结构的改变和衰老现象密切相关。

通过实验方法，我们采用了免疫细胞化学技术和Western blot分析来研究这些分子的表达模式。在免疫细胞化学实验中，我们发现H4K20me3和H4K12ac不仅存在于神经元中，也广泛存在于胶质细胞中。这表明这些组蛋白修饰可能在多种细胞类型中发挥重要作用，而不仅仅是神经元。在老年鼠的海马体中，H4K20me3和H4K12ac的表达水平显著降低，同时这些分子在细胞核内的分布也变得更加不均匀。这种变化可能与衰老过程中DNA修复能力的下降、基因表达模式的改变以及细胞核结构的破坏有关。

LB1的表达模式也发生了显著变化。在老年鼠的海马体中，LB1的表达水平下降，且其在细胞核内的分布变得更加不规则。这种变化与细胞衰老密切相关，可能反映了细胞核结构的破坏和DNA稳定性下降。此外，LB1的表达水平下降与海马体神经发生能力的降低有关，这可能是衰老导致认知功能下降的一个重要原因。

我们的研究结果表明，衰老过程中，H4K20me3、H4K12ac和LB1的表达水平和分布模式都发生了显著变化。这些变化可能反映了细胞在衰老过程中对基因表达的调控能力减弱，从而导致认知功能下降。H4K20me3和H4K12ac的共存程度下降，可能与细胞核结构的破坏和基因表达的失调有关。而LB1的表达水平下降，可能与细胞核稳定性下降和神经元功能受损有关。

这些发现为理解衰老过程中组蛋白修饰和细胞核结构变化对神经退行性疾病的影响提供了新的视角。组蛋白修饰和LB1的表达水平变化可能在衰老和神经退行性疾病的早期阶段就出现，因此，监测这些分子的表达水平和分布模式可能有助于早期诊断和干预。此外，这些变化可能与衰老过程中细胞死亡机制的改变有关，例如凋亡和细胞衰老的相互作用。因此，深入研究这些分子的表达模式及其与衰老和神经退行性疾病的关联，对于开发新的治疗策略和延缓衰老过程具有重要意义。