综述：皮肤免疫反应与肿瘤发生：微妙的平衡

《IMMUNOLOGICAL INVESTIGATIONS》：Skin Immune Responses and Oncogenesis: A Delicate Balance

这篇综述深入探讨了皮肤免疫系统在肿瘤发生中的双重作用，既可作为免疫监视屏障清除癌变细胞，又可能在慢性炎症或免疫抑制环境下促进肿瘤发展。文章系统阐述了角质形成细胞、朗格汉斯细胞、组织驻留记忆T细胞等关键免疫细胞的功能，详细分析了紫外线、致癌病毒（如β-HPV）等环境因素如何通过破坏免疫平衡驱动皮肤癌（如黑色素瘤、BCC、SCC）发生，并重点介绍了靶向PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点的疗法及其他新兴免疫治疗策略（如CAR-T、溶瘤病毒）的临床应用与挑战。

　　

ABSTRACT

Background皮肤包含一个复杂的免疫网络，涉及角质形成细胞、朗格汉斯细胞、组织驻留记忆T细胞、调节性T细胞和B细胞，它们共同维持免疫监视和稳态。

Methods本综述综合了当前关于皮肤免疫在癌症中双重作用的发现，重点关注免疫监视、免疫逃避和治疗性恢复的机制。

Results角质形成细胞通过模式识别受体检测病原体，并分泌细胞因子如IL-1、IL-6、IL-10和TGF-β以平衡炎症。朗格汉斯细胞捕获抗原并激活T淋巴细胞，而NK细胞和细胞毒性T细胞则清除转化细胞。然而，紫外线辐射和致癌病毒（例如β-HPVs）会诱导DNA突变和免疫抑制介质，从而损害局部免疫力。肿瘤细胞通过上调检查点配体（PD-L1、CTLA-4）、分泌TGF-β和IL-10以及重编程代谢以促进缺氧、支持肿瘤的微环境，进一步逃避免疫攻击。

Conclusion理解免疫监视如何转向免疫逃避仍然是一个重大挑战。针对这些机制的疗法，如检查点抑制剂、过继性细胞疗法、溶瘤病毒、微生物组调节和基于纳米技术的递送系统，代表了恢复皮肤有效抗肿瘤免疫的有前景的策略。

KEYWORDSBasal cell carcinoma | immune system | immunoediting | immunosurveillance | keratinocytes | skin cancer

背景

皮肤作为人体最大的器官，既是物理屏障也是免疫屏障，不断受到紫外线辐射、病原体、过敏原和机械损伤的挑战。免疫系统分区分布于表皮、真皮和皮下组织，每个区域都包含适应局部需求的独特先天性和适应性免疫细胞群。角质形成细胞和成纤维细胞等结构细胞有助于免疫防御和组织稳态。曾被认为是被动的角质形成细胞，通过产生细胞因子、趋化因子和抗菌肽来调节免疫。抗原呈递细胞，如朗格汉斯细胞和真皮树突状细胞，协调适应性反应，在消除异常细胞的同时维持自身耐受。然而，这种平衡是脆弱的；慢性炎症或持续的环境压力可能导致免疫失调，促进肿瘤发生。

皮肤癌是全世界最常见的恶性肿瘤，包括不同的组织学类型，如基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤。BCC和SCC被归类为非黑色素瘤皮肤癌，起源于角质形成细胞，而黑色素瘤起源于黑素细胞，以其高转移潜力为特征。它们的发生是基因突变、环境致癌物（特别是紫外线辐射）和免疫失调复杂相互作用的结果。免疫系统在皮肤肿瘤发生中扮演双重角色。细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞和组织驻留记忆T细胞在免疫监视中发挥核心作用，识别并清除转化细胞。然而，慢性免疫激活或免疫抑制可能促进支持肿瘤的微环境。促炎通路如NF-κB和STAT3驱动增殖和存活，同时削弱抗肿瘤反应。肿瘤通过上调免疫检查点，如PD-L1和CTLA-4，进一步逃避免疫力。这种免疫悖论，即保护性免疫机制可能促进肿瘤进展，凸显了皮肤癌生物学的复杂性。

皮肤免疫系统：多方面的防御网络

皮肤既是物理盾牌，也是一个动态的免疫器官，持续暴露于环境威胁之下。人体已经发展出一个复杂的免疫系统，结合了先天和适应性机制，以提供迅速和有针对性的反应，该系统分布在表皮、真皮和皮下组织，每个部分在免疫防御和组织完整性维持中扮演独特角色。关键在于，皮肤免疫的有效性依赖于其与非免疫细胞（如角质形成细胞、成纤维细胞和脂肪细胞）以及常驻微生物群落和周围神经网络的相互作用。这些相互作用有助于维持保护性免疫反应与避免过度或破坏性炎症之间的微妙平衡。

皮肤的先天免疫成分

先天免疫系统代表了皮肤的初始防御机制，包括角质层等结构屏障、抗菌肽和常驻免疫细胞，如树突状细胞、巨噬细胞和肥大细胞。这些成分阻挡病原体入侵，并在屏障被破坏时迅速启动免疫反应。

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  角质形成细胞作为关键的免疫传感器
  角质形成细胞是表皮的主要细胞类型，通过表达模式识别受体主动参与免疫监视。它们检测微生物入侵者和损伤相关分子模式，触发细胞因子的分泌，包括胸腺基质淋巴细胞生成素、白细胞介素-33和肿瘤坏死因子，从而启动和调节免疫反应。角质形成细胞产生影响免疫细胞行为的抗菌肽，并释放趋化因子将它们吸引到损伤或感染部位。它们在解剖学上不同的区域（如毛囊和皮脂腺）表现出区域特异性的免疫活性，产生适合周围微环境的局部趋化因子谱。
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  朗格汉斯细胞：关键的表皮抗原呈递细胞
  朗格汉斯细胞是表皮中特化的免疫细胞，作为专业的抗原呈递细胞发挥作用。虽然起源于巨噬细胞，但它们表现出树突状细胞样的能力，主动在整个表皮采样抗原。摄取抗原后，LCs成熟并迁移到引流淋巴结，在那里启动初始T细胞，引发适应性免疫。在稳态下，LCs通过向调节性T细胞呈递自身抗原来促进外周耐受，抑制自身反应性反应。它们的补充在稳态条件下通过局部自我更新发生，但在炎症或损伤后（例如，紫外线暴露），骨髓来源的单核细胞被招募并分化为LCs。这种招募是由角质形成细胞衍生的趋化因子协调的，特别是CCL20和CCL2，它们分别吸引CCR6⁺和CCR2⁺单核细胞前体。
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  真皮树突状细胞、巨噬细胞和肥大细胞
  真皮树突状细胞和巨噬细胞对于真皮内的先天免疫监视至关重要。真皮树突状细胞持续从血液来源的前体细胞中得到补充，主要功能是捕获突破表皮的抗原，迁移到淋巴结以激活适应性免疫。真皮巨噬细胞，包括长寿的常驻亚群和单核细胞来源的亚群，扮演多方面的角色：清除细胞碎片、通过细胞因子产生调节炎症、以及在感染期间引导中性粒细胞外渗。一个独特的亚群，即血管周围巨噬细胞，控制免疫细胞从血液中的进入，并支持诱导性皮肤相关淋巴组织的形成。在功能上，巨噬细胞范围从促炎M1型（病原体清除）到M2型（组织修复和重塑），有助于抗原呈递和免疫调节。同时，肥大细胞大量分布在真皮内，作为即时超敏反应中的关键效应细胞，在激活时快速释放预先储存的介质，如组胺、蛋白酶和各种细胞因子。然而，它们的作用超越了经典过敏；肥大细胞还通过调节树突状细胞成熟和指导T细胞极化来影响更广泛的皮肤免疫，从而塑造先天性和适应性免疫景观。
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  皮脂腺作为免疫调节微环境
  传统上与皮脂产生相关的皮脂腺也在皮肤免疫中发挥作用。皮脂细胞响应微生物信号分泌促炎细胞因子（例如，IL-1β、IL-6、TGF-β），从而激活真皮树突状细胞并促进Th17细胞分化，这整合到宿主防御机制中。皮肤微生物组也通过与上皮和免疫细胞相互作用以维持免疫稳态和屏障完整性，发挥关键的免疫调节作用。通过其对炎症、T细胞招募和抗菌防御的影响，微生物组有助于免疫监视，并可能潜在地促进或抑制肿瘤发展。

皮肤的适应性免疫成分

皮肤的适应性免疫系统提供靶向和长期保护，同时支持免疫调节和组织稳态。它主要由组织驻留记忆T细胞、调节性T细胞和少量B细胞组成，并得到朗格汉斯细胞和真皮树突状细胞等抗原呈递细胞的支持。

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  组织驻留记忆T细胞
  组织驻留记忆T细胞在皮肤适应性免疫中至关重要，在抗原再次暴露时提供快速、局部的反应。CD8⁺ 组织驻留记忆T细胞富集在毛囊和皮脂腺附近的表皮中，产生干扰素-γ和细胞毒性分子。CD4⁺ 组织驻留记忆T细胞和调节性T细胞在真皮中占主导地位，通过细胞因子分泌协调免疫反应。Th17和Th22细胞也通过产生IL-22和TNF-α来促进皮肤免疫，这些细胞因子促进炎症并支持组织修复。它们的表皮定位使其能够平衡致病性和再生反应。
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  调节性T细胞和免疫豁免
  调节性T细胞在预防自身免疫、调节毛囊周期和维持特定皮肤微环境中的免疫耐受方面起着至关重要的作用。它们抑制自身反应性T细胞和炎症单核细胞，特别是对毛囊周围共生微生物的反应。来自皮肤微生物组和抗原呈递细胞的信号塑造了它们的发育和功能，尤其是在生命早期。调节性T细胞活性受损与斑秃等疾病相关，强调了它们在维持皮肤免疫平衡中的作用。
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  B细胞和浆细胞
  虽然在正常情况下稀疏，但B细胞及其分化的浆细胞存在于真皮中，尤其是在炎症或慢性免疫激活期间。B细胞可以作为初始T细胞的抗原呈递细胞，而活化的CD4⁺ T细胞可以促进初始B细胞的活化。B细胞也可以通过T细胞非依赖性途径被激活，产生与肿瘤相关抗原结合的抗体。这种相互作用可以触发抗体依赖性细胞毒性、补体依赖性细胞毒性或激活NK细胞。CD8⁺ T细胞识别主要组织相容性复合物I类分子上的肿瘤抗原，导致细胞毒性T细胞介导的癌细胞裂解。免疫检查点在促进或抑制癌症进展中扮演双重角色。初始T细胞的有效激活需要共刺激信号。

皮肤癌的驱动因素：分子损伤与免疫失调之间的相互作用

基因突变在启动肿瘤发生中至关重要；然而，皮肤癌的进展关键受免疫监视失败的影响。在正常情况下，免疫细胞识别并清除异常细胞，维持组织完整性。这种保护功能可能被紫外线辐射、致癌病毒（如人乳头瘤病毒）和体细胞突变的积累所破坏，从而创造有利于恶性转化的条件。皮肤癌的发展，包括黑色素瘤、SCC和BCC，反映了环境暴露与固有细胞脆弱性之间复杂的相互作用。虽然长期紫外线暴露仍然是最重要的风险因素，但病毒感染和特定的遗传改变进一步促进了肿瘤进展和免疫逃避。

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  环境损伤：紫外线辐射与免疫抑制
  紫外线辐射通过两种机制促进皮肤癌：它诱导关键肿瘤抑制因子（如TP53和NOTCH1）的突变，并抑制局部免疫防御。虽然DNA损伤驱动突变角质形成细胞的克隆扩增，但紫外线也上调白细胞介素-10并促进调节性T细胞的扩增和皮肤归巢，特别是CLA⁺/CCR4⁺ FOXP3⁺亚群，这些细胞在皮肤中积累并抑制CD8⁺ T细胞的活性。这种基因毒性应激和免疫抑制的双重效应使得早期肿瘤克隆能够逃避免疫清除，促进向皮肤恶性肿瘤（如SCC和BCC）的进展。
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  病毒肿瘤发生：人乳头瘤病毒与免疫耐受
  人乳头瘤病毒，特别是β-HPV类型，如HPV5和HPV8，与皮肤鳞状细胞癌的发生有关，尤其是在免疫抑制条件下。这些病毒表达E6和E7癌蛋白，通过靶向p53和视网膜母细胞瘤蛋白来破坏肿瘤抑制通路，从而促进细胞的异常增殖。此外，β-HPV通过下调MHC I类表达和损害抗原呈递来促进免疫逃避，创造一个有利于病毒持续存在的微环境。在免疫妥协个体中，如实体器官移植受者或HIV患者，β-HPV驱动的致癌机制显著增强。这些患者经常在cSCC病变中携带β-HPV DNA。受损的免疫监视允许持续的病毒活动，E6/E7癌蛋白促进DNA损伤积累并抑制抗原呈递。这种环境促进了恶性转化，有效地将β-HPV从无害的皮肤常驻菌转变为肿瘤发生的积极贡献者。
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  肿瘤相关遗传病变的免疫影响
  在cSCC中，慢性紫外线诱导的TP53突变是早期的驱动事件。功能性p53的缺失抑制了DNA损伤诱导的细胞凋亡，允许致癌突变的积累并削弱早期的免疫清除。cSCC中的功能获得性p53突变促进侵袭性肿瘤行为，导致低分化病变和转移增加。Notch1/2突变对角质形成细胞分化和先天免疫信号传导至关重要，其突变会损害表皮分化和局部炎症反应，从而重新连接发展的cSCC微环境朝向免疫逃避。黑色素瘤具有显著的免疫学效应，致癌驱动因子如BRAF V600E激活MAPK通路，导致免疫抑制环境。这减少了抗原呈递和细胞因子产生，允许免疫逃逸。MAPK的重新激活诱导PD-L1的表达，进一步削弱抗肿瘤T细胞反应。CDKN2A的缺失也重塑了细胞因子环境，抑制趋化因子产生并减少CD8⁺ T细胞浸润，创造了一个“冷”肿瘤微环境。这些遗传变化使黑色素瘤偏向免疫逃避，并影响对治疗的反应性。基底细胞癌主要由Hedgehog通路激活驱动，这通常导致PTCH1丢失或 smoothened 突变激活。这种信号传导主要驱动角质形成细胞增殖和存活，对免疫系统仅有间接影响。虽然SMO抑制剂可以间接影响免疫细胞和细胞因子模式，但突变的Hedgehog信号传导不是经典的免疫逃避机制。总体而言，皮肤癌受致癌突变的影响，这些突变改变了肿瘤-免疫景观。

免疫监视与肿瘤清除

免疫系统通过持续监视和清除新出现的皮肤肿瘤细胞，作为一种内在的肿瘤抑制机制，这一过程称为免疫监视或癌症免疫编辑的清除阶段。这涉及免疫细胞和信号通路的协调相互作用，以检测和破坏癌前和恶性细胞。免疫妥协个体中cSCC和BCC发病率显著升高，突显了这种监视的不可或缺的作用。

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  肿瘤监视中整合的先天性与适应性免疫反应
  免疫系统通过先天性和适应性免疫成分之间的动态相互作用，在识别和清除肿瘤细胞方面发挥关键作用，这一概念被框定为癌症-免疫循环。
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  先天性免疫识别与激活
  当先天性免疫细胞检测到肿瘤细胞释放的细胞应激信号或损伤相关分子模式时，免疫反应启动。自然杀伤细胞是先天性免疫系统的快速反应者，通过抑制性和激活性受体的平衡被激活。下调MHC-I的肿瘤细胞（一种常见的免疫逃避策略）变得特别容易受到NK介导的细胞毒性作用。NK细胞使用穿孔素和颗粒酶杀死这些细胞，并产生IFN-γ，这种细胞因子可增强抗原呈递、刺激树突状细胞成熟并启动适应性反应。
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  抗原呈递与适应性细胞毒性效应功能
  在识别DAMPs并暴露于IFN-γ后，树突状细胞成熟并迁移到次级淋巴器官，在那里它们通过MHC-I分子向初始CD8⁺ T淋巴细胞呈递肿瘤相关抗原。这种相互作用对于启动细胞毒性T淋巴细胞至关重要，细胞毒性T淋巴细胞经历克隆扩增并分化为具有杀瘤能力的效应细胞。活化的CD8⁺ T细胞在识别肿瘤细胞上的同源TAAs后，通过脱颗粒释放含有穿孔素和颗粒酶的溶细胞颗粒来诱导细胞凋亡。由细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞产生的IFN-γ通过增强抗原呈递、上调MHC表达以及促进额外免疫效应物的招募和激活，进一步增强了抗肿瘤活性。最近对穿孔素缺陷模型的机制研究有力地支持了细胞毒性T淋巴细胞在癌症免疫监视中的重要作用。值得注意的是，Freeman及其同事（2019）证明，缺乏穿孔素的CD8⁺ T细胞无法清除肿瘤并表现出受损的效应功能，证实了穿孔素在体内的非冗余溶细胞功能。这与Cheng合作者的发现一致，他们表明对穿孔素介导的杀伤的抵抗可能通过肿瘤细胞的生物物理变化而产生，突出了肿瘤逃避和免疫检测之间持续的进化军备竞赛。由NK细胞和CD8⁺ T细胞产生的IFN-γ是抗肿瘤免疫的核心。它上调MHC表达，增强树突状细胞功能，并促进细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞的细胞毒性。IFN-γ缺陷模型表现出加速的肿瘤进展，强调了其在维持对肿瘤细胞的免疫控制方面不可或缺的作用。这种协调的努力构成了癌症-免疫循环的早期阶段，从先天性检测开始，到适应性细胞毒性达到高潮。这种动态相互作用保护组织完整性免受恶性转化。
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  免疫逃避策略
  尽管免疫系统具有消除转化细胞的固有能力，但皮肤癌发展出复杂的逃避机制，破坏有效的免疫监视。一个关键策略是过度表达免疫检查点分子，如PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3和TIGIT，这些分子与T细胞上相应的受体（例如，PD-1、CD80/86）相互作用，抑制其激活并诱导耗竭。这种检查点优势，通常由缺氧肿瘤微环境中的IFN-γ和HIF-1α信号驱动，导致T细胞功能障碍和肿瘤持续存在。肿瘤微环境本身是一个动态屏障，富含调节性T细胞、髓源性抑制细胞和M2极化的肿瘤相关巨噬细胞，所有这些都分泌TGF-β、IL-10、VEGF和IDO1，从而抑制效应细胞活性。此外，缺氧诱导的代谢重编程有利于肿瘤细胞中的有氧糖酵解（Warburg效应），升高乳酸水平并耗尽葡萄糖、谷氨酰胺和色氨酸，这些是T细胞功能必需的营养物质。肿瘤衍生的IDO1将色氨酸分解代谢为犬尿氨酸，促进调节性T细胞分化并损害细胞毒性反应。加剧免疫逃避的是通过表观遗传沉默或β2-微球蛋白突变导致MHC-I分子下调，使得肿瘤抗原对CD8⁺ T细胞不可见。此外，VCAM-1的异位表达与将T细胞运输误导远离肿瘤部位有关。总之，这些相互关联的逃避策略强调了对针对多个免疫抑制轴的组合免疫疗法的需求。

免疫的悖论：免疫反应如何助长皮肤癌

免疫系统在检测和清除异常细胞、从而防止肿瘤形成方面起着至关重要的作用。然而，在慢性或失调条件下，它也可能有助于肿瘤发生。在皮肤癌中，慢性炎症、自身免疫、免疫编辑和肿瘤微环境的改变等因素在促进恶性肿瘤中起关键作用。本节探讨这些免疫介导的过程，尽管其意图是保护性的，但如何通过特定的分子、细胞和流行病学机制矛盾地导致皮肤癌的发展。

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  慢性炎症与皮肤肿瘤发生
  慢性炎症是皮肤肿瘤发生的关键驱动因素。无论其原因如何（环境性、感染性或内源性），持续的炎症信号破坏组织平衡，产生氧化应激，并促进基因组不稳定性。在皮肤中，促炎细胞因子（如IL-6、IL-17和TNF-α）的持续产生改变局部微环境，有利于肿瘤启动和进展。这些细胞因子激活致癌通路，如STAT3和NF-κB，刺激角质形成细胞增殖，并削弱抗肿瘤免疫反应。炎症驱动的信号传导还通过基质金属蛋白酶的作用促进组织重塑，并通过VEGF刺激血管生成，从而支持肿瘤扩张和免疫逃避。此外，在慢性炎症期间过量产生的活性氧物质对DNA造成直接的氧化损伤，特别是在肿瘤抑制基因（如TP53）中，从而促进突变发生。这种促肿瘤级联反应在各种非自身免疫背景中观察到，例如紫外线诱导的光损伤、慢性感染和衰老。“炎症衰老”以老年皮肤中持续的低度炎症为特征，损害免疫监视并有助于累积的致癌应激，突显了慢性炎症对皮肤癌易感性的广泛影响。
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  自身免疫与皮肤癌
  自身免疫性疾病，如银屑病、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎，矛盾地与黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌风险增加相关，尽管它们处于免疫高度活跃状态。在银屑病中，Th17/IL-23轴和TNF-α信号传导的慢性激活导致持续性皮肤炎症、氧化应激和加速的角质形成细胞更新，这增加了突变负荷和恶性转化。这种促炎微环境还促进血管生成并破坏表皮稳态，创造了有利于肿瘤发展的条件。此外，常用于自身免疫性疾病的免疫抑制疗法进一步增加了这种风险。光疗（例如，PUVA）和全身性药物，如环孢素，与非黑色素瘤皮肤癌发病率增加密切相关。类似地，用于类风湿关节炎和银屑病的TNF-α抑制剂与非黑色素瘤皮肤癌（特别是鳞状细胞癌）发病率适度增加相关。类风湿关节炎队列的荟萃分析显示，与未使用TNF阻断剂相比，TNF阻滞剂使非黑色素瘤皮肤癌（尤其是鳞状细胞癌）风险增加约1.3倍。在一项针对老年类风湿关节炎患者的大型病例对照研究中，TNF抑制剂的使用与升高的总体非黑色素瘤皮肤癌发病率相关。通过削弱肿瘤免疫监视，这些药物可能使潜伏或早期肿瘤细胞逃脱免疫控制。自身免疫与皮肤癌之间的联系超越了慢性炎症，涉及组织特异性自身抗原靶向、系统性免疫失调和长期免疫抑制治疗。这种复杂的相互作用使自身免疫相关的肿瘤发生区别于单纯的炎症驱动癌症。
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  皮肤癌中的免疫编辑
  免疫编辑是一个动态过程，其中免疫系统对肿瘤细胞施加保护性和选择性压力，塑造其免疫原性。最初，免疫细胞识别并破坏新生的肿瘤细胞。一些细胞逃避清除，进入平衡状态，在免疫压力下适应。最终，出现耐药变异体并逃避免疫检测，导致肿瘤进展。免疫代谢编辑是皮肤癌治疗的一个关键方面，其中免疫系统选择c-Myc表达增加的肿瘤细胞，从而增强其代谢灵活性，使其能够在满足高能量和生物合成需求的恶劣环境中生存。然而，这种转变损害了抗肿瘤T细胞的功能和浸润，削弱了免疫反应。这种重编程放大了免疫逃避机制，允许肿瘤细胞在免疫攻击下存活并进展。这突显了免疫代谢编辑在促进皮肤癌发展和免疫治疗抵抗中的关键作用。
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  肿瘤微环境与皮肤癌
  皮肤癌（如BCC、SCC和黑色素瘤）中的肿瘤微环境是一个复杂的网络，包括细胞外基质、生长因子、血管和淋巴管以及基质细胞。肿瘤相关巨噬细胞和调节性T淋巴细胞抑制抗肿瘤免疫并促进组织重塑。在黑色素瘤中，肿瘤相关巨噬细胞在低氧条件下增强肿瘤存活。紫外线损伤破坏黑素细胞保护，允许黑色素瘤细胞侵入附近组织。肿瘤微环境中的成纤维细胞可以转化为癌症相关成纤维细胞，分泌炎症和免疫抑制因子。在BCC和SCC中，基质重塑显著，高水平的基质金属蛋白酶促进肿瘤侵袭。炎症趋化因子招募调节性T细胞，进一步促进免疫抑制和肿瘤持续存在。基质细胞蛋白SPARC具有双重作用，既可以促进也可以抑制肿瘤生长。衰老的成纤维细胞也通过释放介质（如趋化素）促进肿瘤进展。总体而言，肿瘤微环境中的这些多样化相互作用驱动肿瘤进展、免疫逃避和治疗抵抗，强调了在治疗中靶向微环境的重要性。

临床与治疗意义

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  皮肤癌的免疫治疗
  免疫治疗在治疗各种皮肤癌，包括黑色素瘤、SCC、BCC和MCC中至关重要。对于不适合手术或放疗的局部晚期皮肤SCC患者，以及转移性cSCC患者，抗PD-1疗法被推荐作为一线治疗。Cemiplimab是一种抗PD-1药物，在美国和欧洲被批准用于治疗局部晚期cSCC和转移性cSCC。临床结果数据强调了益处，但也突出了反应异质性。虽然cemiplimab在试验和真实世界系列中，对相当一部分晚期cSCC患者产生了有意义的客观反应和持久缓解，但相当大比例的患者没有反应或出现疾病进展，这强调了迫切需要可靠的预测标志物和组合策略。虽然使用全身疗法，如EGFR抑制剂和铂类化疗（例如，顺铂），但其疗效通常有限。对于局部晚期BCC和转移性BCC，Hedgehog通路抑制剂（如vismodegib和sonidegib）是主要的全身治疗。然而，对Hedgehog通路抑制剂的耐药或不耐受导致在这些病例中探索抗PD-1疗法。免疫治疗中的一个重大挑战是识别哪些患者将获益最大。肿瘤突变负荷、PD-L1表达和特定基因特征等生物标志物正在被研究以预测反应。