Ki-67表达水平可指导PD-L1高表达NSCLC患者选择免疫检查点抑制剂联合化疗：一项真实世界生物标志物验证研究

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Ki-67 expression stratifies PD-L1-high NSCLC for immune checkpoint inhibitor plus chemotherapy: a real-world biomarker validation

本研究针对PD-L1高表达（TPS≥50%）非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗选择困境，通过回顾性分析334例真实世界病例，发现Ki-67表达可有效分层患者获益：Ki-67>30%患者接受免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗较单药可获得更高客观缓解率（ORR：38.6% vs 20.5%）和更长生存期（PFS：9.9 vs 8.4个月；OS：22.1 vs 16.5个月），而Ki-67≤30%患者未见显著获益。该研究为PD-L1高表达NSCLC的精准治疗提供了新的生物标志物。

　　

在肺癌治疗领域，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）的出现彻底改变了晚期非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）的治疗格局。对于程序性死亡配体-1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）高表达（肿瘤比例评分≥50%）的患者，目前临床指南同时推荐ICI单药治疗和ICI联合化疗两种一线方案。然而，这种"双选项"局面也给临床决策带来了挑战——究竟哪些患者更适合联合治疗？哪些患者单药治疗即可获得理想疗效？现有证据表明，虽然两种方案长期生存相当，但联合治疗在提高客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）、降低早期进展风险方面更具优势，特别适用于肿瘤负荷高或疾病进展迅速的患者。然而，诸如肿瘤负荷、进展速度等概念在实际临床应用中难以量化，迫切需要寻找能够精准预测联合治疗获益的生物标志物。

在这一背景下，南方战区总医院肿瘤科的研究团队将目光投向了Ki-67——一个反映肿瘤细胞增殖活性的经典生物标志物。Ki-67在乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的预后评估和治疗反应预测中已有重要价值，高Ki-67指数通常提示肿瘤细胞增殖活跃，且与化疗敏感性增加相关。研究团队假设，Ki-67可能成为PD-L1高表达NSCLC患者治疗分层的有力工具，并于《Cancer Immunology, Immunotherapy》发表了题为"Ki-67 expression stratifies PD-L1-high NSCLC for immune checkpoint inhibitor plus chemotherapy: a real-world biomarker validation"的研究成果。

为验证这一假设，研究团队开展了一项大规模真实世界队列研究，纳入了2018年1月至2024年4月期间在南方战区总医院就诊的334例PD-L1高表达晚期NSCLC患者。所有患者均接受一线PD-1抑制剂单药或联合铂类化疗治疗，并拥有完整的临床数据和Ki-67表达检测结果。研究采用倾向评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）和多变量Cox模型等严谨的统计方法，最大限度地减少选择偏倚。

关键技术方法包括：采用22C3免疫组化法检测PD-L1表达，MIB-1单克隆抗体检测Ki-67指数；通过回顾性收集334例真实世界病例数据，运用1:1倾向评分匹配平衡基线特征；采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型评估生存差异；通过多基因测序分析探索基因组特征与Ki-67的关联。

研究结果

患者特征

从535例连续病例中，经过严格的纳入排除标准筛选，最终334例患者进入分析队列。研究根据Ki-67表达水平将患者分为>30%组（n=227）和≤30%组（n=107），两组基线特征均衡可比。

总体队列的临床结局

在中位随访27.5个月时，联合治疗组显示出更高的ORR（34.4% vs 22.6%），但未转化为显著的生存获益，无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和总生存期（Overall Survival, OS）在两组间无统计学差异。

按Ki-67分层的临床结局

当按Ki-67表达进行分层分析时，研究发现了明显的异质性治疗效果。在Ki-67>30%的患者中，联合治疗显著优于单药治疗，ORR提高至37.7%（单药组22.3%），PFS延长至9.8个月（单药组8.4个月），OS延长至22.7个月（单药组16.6个月）。相反，在Ki-67≤30%的患者中，两种治疗方案的ORR相似，联合治疗甚至显示出缩短PFS和OS的趋势。

匹配患者的临床结局

经过倾向评分匹配后，在Ki-67>30%的匹配队列（n=166）中，联合治疗的优势更加明显：ORR达到38.6%（单药组20.5%），PFS为9.9个月（单药组8.4个月），OS为22.1个月（单药组16.5个月），风险比（Hazard Ratio, HR）均显著有利于联合治疗。而在Ki-67≤30%的匹配队列（n=78）中，ORR完全相同（均为23.1%），联合治疗未显示出生存获益，反而有恶化趋势。

匹配患者的预后因素

多变量Cox分析进一步证实，在Ki-67>30%的患者中，联合治疗是PFS和OS的独立有利因素，而东部肿瘤协作组体力状况评分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG-PS）0-1分也是显著的预后良好因素。在Ki-67≤30%的患者中，治疗方式与预后无显著关联。

安全性分析

安全性数据显示，联合治疗组任何级别不良事件（88.5% vs 60.4%）和≥3级不良事件（25.5% vs 13.6%）发生率均高于单药组，主要差异体现在血液学毒性方面（19.1% vs 1.7%）。但两组治疗相关死亡率（1.3% vs 1.1%）和因不良事件停药率（8.3% vs 6.8%）相当。

探索性基因组学分析

研究人员还对108例肺腺癌患者进行了组织二代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）分析，探索Ki-67与免疫相关基因突变模式的关系。结果显示，Ki-67表达水平与预定义的免疫有利/不利基因篮子分布无显著相关性，提示Ki-67的分层价值可能独立于这些基因组特征。

研究结论与意义

本研究通过严谨的真实世界数据分析，首次证实Ki-67表达水平可作为PD-L1高表达NSCLC患者免疫治疗策略选择的有效生物标志物。对于Ki-67>30%的高增殖活性患者，ICI联合化疗相比单药治疗可带来显著的生存获益；而对于Ki-67≤30%的低增殖活性患者，联合治疗不仅未见优势，还可能因增加的毒性而带来不利影响。

这一发现具有重要的临床意义。首先，它为目前PD-L1高表达NSCLC患者的治疗决策困境提供了实用的解决方案，Ki-67这一广泛可及的生物标志物能够帮助医生更精准地选择最适合患者的治疗方案。其次，研究结果与生物学机制相吻合：高增殖肿瘤可能对化疗诱导的免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）更为敏感，从而增强ICI的疗效；而低增殖肿瘤对化疗反应有限，联合治疗的附加价值不大，反而可能因毒性而抵消潜在获益。

研究的创新性在于将传统的增殖标志物与现代免疫治疗相结合，为肿瘤精准治疗提供了新的思路。与乳腺癌、神经内分泌肿瘤等领域类似，Ki-67再次证明了其在治疗分层中的重要价值。此外，研究还通过基因组学分析排除了Ki-67与已知免疫相关基因特征的强相关性，进一步支持了其独立的分层能力。

当然，本研究作为回顾性分析存在一定局限性，如潜在的选择偏倚、Ki-67检测标准化问题等。Ki-67的30%分界值也需要在前瞻性研究中进一步验证。但毫无疑问，这项研究为PD-L1高表达NSCLC的个体化治疗指明了新的方向，为将来设计生物标志物指导的随机对照试验奠定了坚实基础。

最终，该研究强调Ki-67表达可能成为预测PD-L1高表达NSCLC患者从化疗免疫联合治疗中获益的潜在生物标志物，但其临床实用性仍需前瞻性随机研究证实。这一发现有望在未来改变临床实践，实现更精准的免疫治疗个体化选择。