舒尼替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌的II期临床研究：疗效显著且安全性可控

《Cellular Oncology》：Surufatinib plus paclitaxel as second-line therapy for advanced gastric cancer: a single-arm, phase 2 clinical trial

本研究针对一线治疗失败的晚期胃癌患者缺乏有效二线方案的临床难题，开展了舒尼替尼（surufatinib）联合紫杉醇的II期临床试验。结果显示该联合方案客观缓解率（ORR）达25.0%，疾病控制率（DCR）达87.5%，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，中位总生存期（OS）达10.8个月，且在免疫治疗经治患者中OS延长至14.4个月。该研究为晚期胃癌二线治疗提供了新的选择，特别是对免疫治疗失败患者显示出显著生存获益。

　　

胃癌作为中国发病率第三的恶性肿瘤，每年新发病例占全球40%以上，死亡病例接近全球半数。尽管近年来诊疗水平不断提升，但由于确诊时分期晚、肿瘤负荷高、根治性切除率低等因素，中国胃癌患者的预后仍然较差。对于不可切除或转移性胃癌患者，以化疗为基础的系统性治疗是标准方案。随着靶向治疗和免疫治疗的发展，患者生存期得到显著改善，但一线治疗失败后的选择依然有限。

近年来，紫杉醇联合抗血管生成药物作为晚期胃癌二线治疗方案显示出良好疗效。血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）通过促进血管生成和淋巴管生在肿瘤增殖和转移中发挥关键作用。雷莫西尤单抗（ramucirumab）作为VEGFR2单克隆抗体，联合紫杉醇已被批准用于一线治疗失败的胃癌患者。最近FRUTIGA试验表明，呋喹替尼（fruquintinib）联合每周紫杉醇较单用紫杉醇显著改善无进展生存期。

舒尼替尼是一种多激酶抑制剂，可靶向VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）和集落刺激因子1受体（CSF-1R），兼具抗血管生成和免疫调节双重机制。临床前研究显示，舒尼替尼与化疗或免疫治疗具有协同作用。最近一项试验表明，舒尼替尼联合特瑞普利单抗（toripalimab）治疗一线治疗失败的晚期胃癌患者，客观缓解率为31.6%，中位无进展生存期和总生存期分别为4.1个月和13.7个月。

基于这些发现，研究人员开展了这项单臂II期试验，旨在评估舒尼替尼联合化疗在一线标准治疗失败的晚期胃癌患者中的疗效和安全性。

本研究采用单中心、单臂、II期临床试验设计，纳入18-75岁、一线氟尿嘧啶类双药化疗失败（含或不含抗PD-1抗体）的HER2阴性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者。所有患者接受口服舒尼替尼（250mg，每日一次）联合静脉紫杉醇（150mg/m²，第1天）治疗，每3周为一周期，最多6周期，后续给予舒尼妥单抗维持治疗直至疾病进展、不可耐受毒性或退出研究。主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

研究共纳入35例患者，其中32例可评估肿瘤反应。结果显示，客观缓解率和疾病控制率分别为25.0%（95%CI：11.5-43.4）和87.5%（95%CI：71.0-96.5）。8例达到部分缓解的患者中位缓解持续时间为3.2个月。中位无进展生存期为5.7个月（95%CI：4.7-6.9），中位总生存期为10.8个月（95%CI：7.0-17.2）。

亚组分析显示，既往接受过免疫治疗的26例患者中位总生存期达到14.4个月（95%CI：8.5-不可估计），显著优于未接受免疫治疗患者的5.9个月。多因素分析提示，既往免疫治疗暴露显示出改善总生存期的趋势（HR=0.33，P=0.068）。

安全性方面，94.3%患者发生任何级别治疗期间不良事件（TEAEs），54.3%患者发生3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见3-4级不良事件为中性粒细胞计数下降（40.0%）、白细胞计数下降（34.3%）和高血压（11.4%）。两名患者发生严重不良事件导致住院，但均与研究治疗无关。无治疗相关死亡发生。

探索性分析发现，胃食管结合部癌（42.9% vs 20.0%）和肝转移（40.0% vs 11.8%）患者有更高客观缓解率趋势，而腹膜转移和多发转移预示较差的客观缓解率和疾病控制率。肿瘤PD-L1阳性表达与较差的无进展生存期显著相关（HR=2.66，P=0.023）。

本研究首次评估了舒尼替尼联合标准化疗二线治疗晚期胃癌的疗效和安全性。尽管客观缓解率未达预期阈值，但生存获益令人鼓舞，特别是在免疫治疗经治患者中观察到显著生存改善。这可能与免疫治疗后肿瘤微环境（TME）重塑以及舒尼替尼重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的潜力有关。

安全性方面，该联合方案在相对老年人群中耐受性良好，未出现非预期不良事件。与雷莫西尤单抗相比，舒尼替尼不良事件发生率和严重程度显示出优势，且口服给药更为便捷。

研究局限性包括单臂单中心设计、缺乏对照组、样本量较小等，未来需要多中心随机试验进一步验证。尽管如此，该研究为晚期胃癌二线治疗提供了有前景的新选择，特别是在免疫治疗失败患者中显示出显著生存获益，为临床实践提供了重要参考。

舒尼替尼联合紫杉醇在晚期胃癌二线治疗中显示出令人鼓舞的疗效和良好的安全性特征。特别值得注意的是，在既往接受过免疫治疗的患者中生存获益更为显著。这些结果表明，对于一线免疫化疗失败的晚期胃癌患者，舒尼替尼联合紫杉醇可能是一个有价值的替代选择。该研究发表于《Cellular Oncology》杂志，为晚期胃癌二线治疗策略提供了新的循证医学证据。