综述：路易体痴呆的神经病理学：路易相关病理、α-突触核蛋白寡聚体和共病病理

《Molecular Neurodegeneration》：Neuropathology of Lewy body dementia: Lewy-related pathology, α-synuclein oligomers, and comorbid pathologies

本综述系统阐述了路易体痴呆（LBD）的复杂神经病理学图谱，涵盖经典路易相关病理（LRP）、毒性更强的α-突触核蛋白（α-syn）寡聚体及其与阿尔茨海默病（AD）神经病理改变、TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）病理、脑小血管病（CSVD）等共病病理的相互作用。文章深入探讨了α-syn的朊蛋白样传播假说、菌株假说及其分子机制，并强调了机器学习算法在分析病理传播模式中的最新进展，为理解疾病机制和改善诊断策略提供了全面视角。

　　

引言

路易体痴呆是仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二大常见神经退行性痴呆类型。这一伞式术语涵盖了路易体痴呆（DLB）和帕金森病痴呆（PDD）。两者的区别在于认知障碍相对于运动症状的出现时间。在DLB中，认知障碍在运动症状出现的第一年内或同时发生，而在PDD中，认知衰退发生在运动症状出现一年之后。除了认知衰退，路易体痴呆患者还表现出帕金森综合征、视幻觉和认知状态波动。该病的病理标志是路易体和路易神经突的存在，统称为路易相关病理（LRP），这与不伴痴呆的帕金森病（PD）相同。路易相关病理的主要成分是α-突触核蛋白（α-syn），因此该病被归类为α-突触核蛋白病。虽然路易相关病理代表α-syn聚集的晚期阶段，但其早期阶段涉及α-突触核蛋白寡聚体。新的证据表明，α-syn寡聚体可能比路易相关病理更具毒性。除α-syn病理外，先前研究经常观察到共病的病理状况，包括AD神经病理改变、TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）病理和脑小血管病等。本文旨在阐明这些复杂的病理状况，增进对疾病的理解并改进诊断策略。

术语

在该领域，术语的不一致使用导致了混淆。特别是缩写“LBD”既用于指路易体病（Lewy body disease），也用于指路易体痴呆（Lewy body dementia），进一步加剧了这种混淆。因此，本文首先重申每个术语的定义。以病理性α-syn聚集为特征的神经退行性疾病被统称为α-突触核蛋白病。路易体病是α-突触核蛋白病的一个主要类别，以路易体（神经元胞浆中α-syn阳性的球形包涵体）为特征。路易体病包括DLB、PD、PDD和纯自主神经衰竭。这些疾病共享路易体这一共同的病理特征，但临床表现和进展不同。另一个重要的α-突触核蛋白病是多系统萎缩（MSA），其特征是广泛而大量的少突胶质细胞胞浆内包涵体。DLB和PDD被统称为路易体痴呆。

PDD和DLB的临床与病理谱系

PDD和DLB在临床上根据“一年规则”进行诊断。两者之间的关系一直存在争论，一些研究者认为它们是不同的实体，而另一些则认为它们是同一疾病的不同表现。重要的是，PD、PDD、DLB和路易体痴呆是基于临床表现进行诊断的临床术语，而路易体病是一个病理术语。路易体病可根据路易体的分布模式进行分类，包括弥漫性、过渡型和脑干优势型。通常，脑干优势型路易体病对应于临床PD，而过渡型和弥漫型路易体病更常与临床DLB相关，尽管临床病理相关性可能很复杂。

DLB患者表现为认知障碍以及帕金森综合征、视幻觉、快速眼动睡眠行为障碍（RBD）和认知波动。相比之下，PD患者主要表现出锥体外系运动症状和各种非运动症状。虽然PD患者最初不表现为认知障碍，但一定比例的患者随时间推移会发展为痴呆，其状况随后被归类为PDD。

临床症状相似性差异性

运动迟缓帕金森综合征的核心特征患病率：几乎所有PDD都存在；DLB中高达87%

震颤可表现为静止性震颤类型：DLB中可见混合模式；患病率：PDD中常见；DLB中可变

强直常见的帕金森综合征特征患病率：PDD中常见；DLB中为48%

尽管一年规则有些武断，但它在临床实践和研究中作为一种分类方法是有用且广泛使用的。这种区分有助于PDD和DLB的鉴别诊断和管理，尽管有重叠，但两者可能具有不同的治疗和预后意义。

流行病学

DLB现已被认为是痴呆最常见的原因之一，影响高达5%的普通人群，占痴呆患者的31%。DLB的发病率估计在普通人群中为每1000人年0.5-1.6例，在痴呆患者中为每1000人年32-38例。关于PDD，一项系统综述显示，PDD占PD患者的25-31%，占所有痴呆患者的3.2-5.3%。观察到的广泛范围可能归因于不同研究在诊断标准、研究方法和人群特征上的差异。值得注意的是，并非所有流行病学研究都区分PDD和DLB。此外，在临床实践中准确诊断路易体痴呆仍然具有挑战性。

路易体痴呆的遗传学

路易体痴呆具有几个遗传特征，这些特征已通过各种遗传关联研究被确定。最一致重复的遗传关联涉及APOE、GBA1和SNCA基因的突变。

APOE基因编码载脂蛋白E，具有三种主要等位基因：ε2、ε3和ε4。APOE ε4等位基因是路易体痴呆的重要遗传风险因素，并影响疾病的进展和路易相关病理。尽管APOE ε4是AD最强的风险因素，但一项对652例尸检确诊的路易体病病例的研究表明，携带APOE ε4的患者皮质中路易体负荷更高，且独立于AD病理。

GBA1基因编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶。GBA1基因的纯合突变导致戈谢病，而其杂合突变是PD和路易体痴呆的重要风险因素。许多研究已经证明了GBA1基因变异与路易体痴呆的关联。葡萄糖脑苷脂酶水平降低通过提升葡萄糖鞘氨醇水平等途径，导致路易体痴呆中α-syn积累增加，最终影响疾病表现。携带GBA1突变的路易体痴呆的临床特征包括发病年龄更轻、帕金森综合征更频繁和更严重，以及视幻觉和波动更常见。

编码α-syn的SNCA基因是路易体痴呆的另一个关键遗传因素。SNCA基因的一个点突变（A53T）首次在一个PD大家系中被报道。此后，其他点突变以及重复和三倍体也被描述。基于死后人脑样本的SNCA点突变的病理结果显示，许多点突变比散发性PD表现出更严重的病理，一些突变还被报道出现少突胶质细胞胞浆内包涵体。值得注意的是，这些SNCA点突变被报道可促进α-syn寡聚体的形成。

此外，SNCB也与路易体痴呆相关。β-突触核蛋白（由SNCB编码）抑制α-syn聚集和寡聚体形成，并且在无共病AD病理的弥漫性路易体病中，皮质β-突触核蛋白水平降低。SNCB基因中特定的插入和缺失突变在DLB中常见，可能导致β-突触核蛋白的减少。

另外，MAPT单倍型与路易体痴呆的相关性已被记录。MAPT H1/H1单倍型与更严重的突触核蛋白负荷相关。虽然MAPT H2单倍型具有保护作用，但相对罕见的H1G单倍型与DLB风险增加相关。罕见的H1j单倍型与壳核的神经退行性变显著相关。

路易相关病理

PD和DLB的病理标志是路易体和路易神经突，统称为路易相关病理。路易体是神经元胞浆中的圆形包涵体，而路易神经突是营养不良神经突中的聚集物。路易体在超微结构上是丝状和无定形颗粒物质的组装体，其主要成分是由140个氨基酸残基组成的α-syn，并在丝氨酸129位点发生磷酸化。虽然纤维状α-syn构成路易体的结构骨架，但免疫组织化学和分离路易体的蛋白质组学分析一致表明，泛素、p62/SQSTM1和磷酸化神经丝亚单位也构成路易体，反映了蛋白质质量控制和细胞骨架通路的激活。

宏观病理

在路易体痴呆中，大脑通常没有明显的萎缩，脑重量保持在正常范围内或仅略低于正常。如果观察到萎缩或脑重量显著下降，应考虑其他诊断或共病病理（如合并AD）的影响。在脑干，路易体痴呆与PD共享黑质和蓝斑脱色的特征。黑质在腹外侧和尾侧段尤其易受影响。此外，路易体痴呆中通常不观察到基底节的萎缩或变色。

微观病理

路易体痴呆的组织学标志是路易体。主要在脑干观察到的经典路易体是由一个致密的同心性透明蛋白嗜酸性核心和周围环绕的晕圈组成的神经元胞浆内包涵体。类似的包涵体也存在于神经元突起内，特别是在迷走神经背核和周围交感神经中，称为神经元内路易体。密度较低、轻度嗜酸性、无晕圈的包涵体称为苍白体，常见于黑质的色素神经元中，被认为是路易体的未成熟形式。在大脑皮层中，观察到较小的圆形神经元胞浆内嗜酸性包涵体，无明显的晕圈，称为皮层路易体。脑干路易体通常相对较大、球形、强嗜酸性，以致密的核心和周围的晕圈为特征。相比之下，皮层路易体相对较小、嗜酸性较弱，通常缺乏晕圈。尽管存在这些形态学差异，但两种类型的路易体都可以通过α-syn和泛素的免疫组织化学染色显示。α-syn免疫染色还可以检测到路易神经突，这在苏木精-伊红染色下是不可见的。路易神经突在病理切片中通常比路易体更丰富。这主要是由于它们的结构差异：路易神经突代表α-syn在长突起内的积累，而路易体是神经元胞体内的包涵体。免疫组织化学研究发现，路易体在中枢和周围神经系统中广泛分布。神经毡的微空泡化是路易体痴呆的另一个特征，其在解剖学上主要局限于边缘系统皮层，特别是杏仁核和内嗅皮层。超微结构研究显示，这些空泡位于树突和/或轴突内，反映了这些神经元突起的变性。

路易相关病理的分布

路易体病可以根据路易体的分布模式进行分类。Kosaka等人将路易体病分为几类：弥漫型、过渡型和脑干优势型。弥漫型路易体病是指路易体在新皮层广泛分布的病例的病理诊断术语，而脑干优势型路易体病是指路易体主要局限于脑干，在大脑中分布极少的病例。过渡型路易体病用于描述路易体分布介于两者之间的病例，路易体见于边缘系统，也称为边缘型病变。Braak等人根据路易体分布的范围将PD分为6个阶段，从受累最小的大脑到广泛受累的大脑。一组病例被报道为杏仁核优势型路易体病，其脑干中没有明显的路易体。这些亚型常作为伴随病变在AD中观察到。此外，伴有路易体的AD常显示tau和α-syn在同一神经元中共存。虽然已经提出了各种分期方案，但目前路易体病的病理分类为五种类型已被广泛使用：弥漫型（新皮层）、过渡型（边缘型）、脑干优势型、杏仁核优势型和仅嗅球型。

在弥漫型路易体病中，脑干路易相关病理几乎在所有患者中都存在。即使在临床上没有明显帕金森综合征的个体中，也常常观察到路易相关病理和黑质致密部神经元丢失。这种差异可以用“阈值效应”来解释，即大约需要50-90%的黑质多巴胺能（酪氨酸羟化酶阳性）神经元丢失才会出现运动症状。DLB中病理变化与临床症状之间的分离可能归因于神经元丢失低于阈值、认知症状先出现或黑质病理的不同进展模式。

在早期或偶发性路易体病中，路易体的分布通常局限于脑干和周围自主神经，或局限于嗅球和杏仁核；在晚期路易体病中，路易体的分布更广泛遍及整个大脑，这引发了下面讨论的“传播假说”。

除了中枢神经系统中的路易相关病理分布外，周围神经系统也观察到路易相关病理，特别是在与自主神经功能密切相关的区域。

神经退行性变的分子机制

与路易相关病理相关的神经退行性变涉及多种分子机制。首先，正常α-syn功能的丧失导致突触可塑性降低、神经递质释放受损、SNARE复合物形成异常、囊泡运输缺陷以及多巴胺合成和运输中断。其次，异常α-syn聚集体积累的毒性功能获得机制导致轴突运输受损，并抑制蛋白质降解系统，包括溶酶体-自噬途径和泛素-蛋白酶体途径。此外，对细胞内细胞器的直接损伤表现为线粒体功能障碍、溶酶体膜破裂和细胞骨架破坏。而且，通过细胞外囊泡的细胞间传递和聚集体扩散的朊蛋白样机制有助于病理进展。

然而，路易相关病理与神经退行性变的关系可能比之前认为的更复杂。新的证据表明，被认为先于路易相关病理形成的α-syn寡聚体，比成熟聚集体表现出更大的毒性。这导致了“保护性聚集体”假说，该假说提出路易相关病理的形成可能代表一种细胞防御机制，隔离高毒性的α-syn寡聚体。支持这一概念的是，果蝇PD模型表明，抑制α-syn丝氨酸129位点的磷酸化增加了路易体样包涵体，但矛盾地抑制了多巴胺神经元丢失，而模拟磷酸化则减少了包涵体但增强了神经毒性。动态建模和计算机研究证明，早期抗寡聚体干预提供神经保护作用，而晚期抑制聚集体形成则适得其反，并且α-syn寡聚体快速形成纤维可最小化神经元毒性。这些发现表明聚集体形成可能具有潜在的神经保护功能，尽管需要进一步研究来充分理解这种复杂的关系。

路易相关病理的临床意义

大量临床病理研究已经探讨了路易相关病理对临床表现的影响。一项研究使用前瞻性随访的49名DLB患者队列，发现在α-syn、tau和β-淀粉样蛋白（Aβ）中，α-syn对缩短疾病病程贡献最大。另一项研究也表明，弥漫型路易体病比过渡型路易体病的疾病病程更短。

关于路易相关病理的整体分布和临床症状，研究已经检验了基于路易体障碍统一分期系统的病理分布与症状之间的相关性。在280名患者中，9%被分类为1期（仅嗅球），15%为IIa期（脑干优势型），14%为IIb期（边缘优势型），32%为III期（脑干和边缘型），31%为IV期（新皮层型）。这些分期与帕金森综合征、认知障碍、RBD和嗅觉功能障碍的相关性已被报道。

认知障碍

痴呆与路易相关病理的关联通过检查PD与PDD或DLB之间路易相关病理程度的差异进行了研究。一项包括20名PD和22名PDD患者的尸检研究显示，PDD的新皮层路易相关病理严重程度更高。另一项研究比较了9名PD和12名PDD患者，显示PDD中杏仁核、边缘皮层和新皮层的路易体数量要多得多。总之，虽然几项研究表明PDD和DLB的皮层路易相关病理严重程度高于PD，但其他报告表明皮层路易相关病理本身可能不是痴呆的决定性标志。这些发现突显了路易相关病理与痴呆之间关系的复杂性。此外，共病条件（包括Aβ和tau）可能有助于认知障碍。

关于认知障碍的严重程度和路易相关病理，一项对44名PDD患者的临床病理研究表明，认知障碍的严重程度与皮层路易体数量相关。此外，同一作者显示，扣带回、额回、颞回、杏仁核、直回和角回的路易体数量与认知障碍的严重程度相关。这些研究表明，路易相关病理的程度可能影响路易体病认知障碍的严重程度；然而，促成这种关系的大脑区域在不同研究中有所不同。

视幻觉

也有研究探索了认知障碍以外症状的临床病理相关性。DLB的核心临床特征包括反复发作的视幻觉、认知波动、RBD和帕金森综合征。反复发作的复杂性视幻觉在路易体痴呆患者中常见，DLB中视幻觉的患病率约为60%。PDD和DLB患者经历成形的幻觉，包括人物或动物。引起视幻觉的潜在病理被认为是路易相关病理而非tau。一项对129例PD（69例伴痴呆）尸检的研究检查了皮层路易病理的严重程度，显示有视幻觉的患者有更大的皮层路易病理严重程度。另一项病理研究检查了视幻觉与各个脑区路易体负荷之间的相关性，显示有视幻觉的患者在海马旁皮层和杏仁核表现出更多的路易体。这些研究强调了DLB中视幻觉与路易相关病理分布之间复杂的关系，并需要未来的研究。

认知波动

DLB的波动包括认知、功能能力和觉醒的波动，此类波动在63%的DLB患者中观察到。一项临床病理研究表明，路易体分布在新皮层的患者更容易出现认知波动，尽管波动是使用跨年度平均认知衰退的变异来评估的，而不是基于每小时或每天的评估。此外，功能成像研究表明，丘脑、基底节、顶叶、枕叶或额顶叶连接可能是认知状态波动的潜在责任区域。然而，波动是持续时间非常短的现象，责任区域的病理验证仍然难以捉摸。

快速眼动睡眠行为障碍（RBD）

在REM睡眠期间，正常的肌肉状态特征是失张力，即骨骼肌几乎完全瘫痪。RBD是一种异睡症，由REM睡眠肌肉失张力丧失导致梦境演绎行为。