胞孔外的核孔蛋白sPOM121在转录水平上促进β-连环蛋白驱动的前列腺癌肿瘤进展和免疫逃逸 开放获取

《Cancer Discovery》：Off-pore Nucleoporin sPOM121 Transcriptionally Propels β-Catenin–driven Tumor Progression and Immune Escape in Prostate Cancer Open Access

该研究揭示了溶性的核孔蛋白sPOM121在前列腺癌进展中的关键作用，发现其通过SMARCA5相互作用调控β-catenin通路，促进肿瘤侵袭和免疫逃逸，并提供了靶向sPOM121/β-catenin轴的治疗策略。

　　### 解读：可溶性POM121在前列腺癌中的作用及其治疗潜力

在前列腺癌等实体瘤中，核孔复合体（NPC）中的核孔蛋白（NUP）长期以来被认为主要负责调控细胞核与细胞质之间的物质交换。然而，随着研究的深入，越来越多的证据表明，一些位于核质中的NUP，即所谓的“离孔”NUP，可能在肿瘤发生过程中发挥重要作用。本研究聚焦于一种名为**可溶性POM121（sPOM121）**的NUP，揭示了其在前列腺癌进展和免疫逃逸中的关键作用，以及靶向该蛋白可能为癌症治疗带来新的机会。

#### sPOM121在前列腺癌中的表达增强

研究人员通过分析The Cancer Genome Atlas（TCGA）的转录组数据，发现sPOM121在前列腺癌组织中显著上调，且其表达水平在从正常组织到原发性前列腺癌再到转移性前列腺癌的过程中持续升高。这一发现通过多种实验方法得到验证，包括**原位杂交（RNA-ISH）**、**免疫组织化学（IHC）**和**透射电镜（TEM）**。这些结果表明，sPOM121不仅在前列腺癌中广泛表达，而且其表达水平随着疾病进展而增加，尤其是在晚期转移性前列腺癌中达到高峰。

#### sPOM121通过与SMARCA5相互作用调控基因表达

进一步的研究表明，sPOM121不仅在基因启动子区域富集，还与**染色质重塑因子SMARCA5**相互作用。SMARCA5是一种已知的转录激活因子，其在基因启动子处的富集与sPOM121的结合密切相关。研究人员利用**染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）**和**蛋白质相互作用分析（RIME）**发现，sPOM121的C端区域是其与SMARCA5结合的关键，这一区域富含**苯丙氨酸-甘氨酸（FG）重复序列**，这些序列与形成**核内凝聚体（condensates）**有关。这些凝聚体被认为是转录调控的热点区域，能够增强基因表达并促进癌症进展。

#### sPOM121调控β-连环蛋白（β-catenin）的表达

研究进一步发现，sPOM121的调控作用与**β-连环蛋白（β-catenin）**密切相关。β-catenin是WNT信号通路中的关键因子，其表达上调与前列腺癌的侵袭性和耐药性显著相关。通过**ChIP-qPCR**和**基因表达分析**，研究人员证实了sPOM121在β-catenin启动子区域的结合，并且其表达水平与β-catenin的表达呈正相关。此外，sPOM121的过表达会显著增加β-catenin的蛋白水平，而其敲低则会减少β-catenin的表达，从而抑制前列腺癌细胞的侵袭性。

#### sPOM121在肿瘤进展中的关键作用

在**小鼠模型**中，研究人员通过**静脉注射**或**皮下注射**前列腺癌细胞，观察到sPOM121的敲低显著降低了肿瘤负荷并延长了小鼠的生存期，而sPOM121的过表达则导致肿瘤生长加快并缩短生存期。这些结果进一步支持了sPOM121在前列腺癌进展中的关键作用。此外，研究人员还发现，sPOM121不仅通过调控β-catenin促进肿瘤生长，还通过**调控细胞周期**、**细胞迁移**和**细胞侵袭性**，促进前列腺癌的转移。

#### sPOM121在免疫逃逸中的作用

除了促进肿瘤生长，sPOM121还通过增强**免疫逃逸**机制，抑制免疫系统对肿瘤的识别和攻击。在**小鼠模型**中，研究人员发现，sPOM121的表达会减少**CD8+ T细胞**的浸润，从而降低免疫系统的抗癌能力。这一现象在**前列腺癌组织样本**中也得到了验证，sPOM121高表达的肿瘤组织中，CD8+ T细胞的浸润显著减少。更进一步的研究显示，sPOM121通过调控β-catenin的表达，影响了免疫检查点抑制剂（如**anti–PD-1**）的疗效。然而，当同时靶向β-catenin时，免疫治疗的效果得到了显著提升，这表明sPOM121与β-catenin的协同作用可能成为前列腺癌免疫治疗的潜在靶点。

#### sPOM121调控的基因网络及其对肿瘤生物学的影响

通过整合**转录组**和**染色质可及性分析**，研究人员发现sPOM121调控的基因网络包括多个与**细胞周期调控**、**细胞迁移**和**细胞增殖**相关的基因。这些基因的表达变化与sPOM121的富集程度密切相关，表明sPOM121在前列腺癌中可能通过调控这些基因，促进肿瘤的侵袭性和转移性。此外，sPOM121还被发现与**核内凝聚体**的形成有关，这些凝聚体在基因表达调控中扮演重要角色，可能成为sPOM121调控基因表达的平台。

#### sPOM121作为新的治疗靶点的潜力

本研究的最重要发现之一是，**靶向sPOM121或其调控的β-catenin通路**可能为前列腺癌治疗提供新的策略。通过**WNT/β-catenin通路抑制剂**（如ICG-001）或**免疫检查点抑制剂**（如anti–PD-1）的联合使用，研究人员发现可以显著增强免疫治疗的效果。这表明，sPOM121不仅是一个促进肿瘤进展的因子，还可能成为新型抗癌药物的靶点。

#### sPOM121的进化意义与功能多样性

研究还指出，sPOM121的表达可能是**人类特有的进化特征**，其在前列腺癌中的作用可能与人类基因组的进化有关。在其他物种中，sPOM121可能没有这样的功能，因此其在前列腺癌中的作用可能是一种**进化适应**，使得肿瘤细胞能够利用这种蛋白的特性来增强其侵袭性和耐药性。此外，sPOM121的C端区域不仅是与SMARCA5相互作用的关键，还可能在形成核内凝聚体中发挥重要作用，这些凝聚体可能作为基因调控的平台。

#### 研究方法与技术应用

本研究采用了多种先进的技术手段，包括**RNA-ISH**、**ChIP-seq**、**RIME**、**ATAC-seq**、**荧光恢复漂白（FRAP）**、**单细胞质谱流式（CyTOF）**、**流式细胞术**等，以全面解析sPOM121的功能。这些技术不仅能够检测sPOM121在细胞中的定位，还能揭示其在基因调控、细胞行为和免疫逃逸中的作用。此外，研究人员还利用**患者来源的类器官模型（PDO）**和**小鼠模型**，验证了sPOM121在体内的作用，为未来临床研究提供了基础。

#### 未来研究方向

尽管本研究揭示了sPOM121在前列腺癌中的关键作用，但仍有许多问题需要进一步探索。例如，sPOM121调控的其他分子和机制，包括**染色质稳定性**、**DNA修复**和**细胞凋亡**等，是否也参与了前列腺癌的发生和发展？此外，sPOM121的表达是否与**特定的基因突变**或**表观遗传调控**有关？这些问题的答案可能为开发针对sPOM121的**靶向治疗策略**提供新的思路。

#### 结论

综上所述，sPOM121作为一种核质中的NUP，不仅在前列腺癌的进展中发挥重要作用，还通过调控β-catenin等关键基因，影响肿瘤的侵袭性和免疫逃逸能力。这一发现不仅拓展了我们对NUP在癌症中的功能认识，还为开发新的抗癌策略提供了理论依据。通过靶向sPOM121或其调控的β-catenin通路，可能能够有效抑制前列腺癌的进展并增强免疫治疗的效果，为临床治疗提供新的可能性。