MECP2T203M突变通过改变染色质动态和转录调控，干扰了人类脑类器官中的神经发生过程

《Science China-Life Sciences》：MECP2T203M mutation disrupts neurogenesis in human cerebral organoids by altering chromatin dynamics and transcriptional regulation

Rett综合征（RTT）由MECP2基因失功能突变引发，本研究通过人诱导多能干细胞（hiPSCs）来源的脑器官oids模拟突变，发现T203M点突变导致神经发生异常，多组学分析揭示染色质开放（尤其在A/T富集的增强子）与增殖相关基因上调、分化基因抑制的关联，阐明MECP2突变驱动的多层次调控网络机制。

摘要

雷特综合征（RTT）是一种严重的神经发育障碍，主要由甲基-CpG结合蛋白2（MECP2）基因的功能丧失突变引起。尽管MECP2在神经元发育和出生后功能中的调控作用已经得到了充分研究，但其在人类胎儿大脑发育中的机制仍不清楚。在这里，我们成功地建立了由人类诱导多能干细胞（hiPSCs）衍生的脑类器官培养体系，以模拟导致RTT的胎儿大脑中的MECP2突变体。我们发现，T203M这种人类特异性的MECP2点突变会干扰神经发生。为了系统地推断异常神经发生的分子机制，我们采用了整合性的多组学方法来全面分析相关的染色质动态和转录组变化。研究结果显示，具有突变MECP2的脑类器官中染色质状态明显较为开放，尤其是在腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶（T）碱基比例较高的增强子区域。这种变化促进了与细胞增殖相关的基因表达，同时抑制了与神经元分化相关的基因表达。此外，通过多组学分析，我们发现了一个由MECP2突变驱动的、特定于细胞类型且与疾病相关的多层次调控网络，该网络导致了高多能性和低分化状态以及异常的神经发生。我们的研究为阐明RTT在胎儿大脑发育过程中的病理机制提供了全面的资源。