综述：长链非编码RNA在肝细胞癌中的机制见解与治疗前景

《Cellular Oncology》：Long non-coding RNA in hepatocellular carcinoma: mechanistic insights and therapeutic perspectives

本综述系统阐述了长链非编码RNA（lncRNA）在肝细胞癌（HCC）发生发展中的关键作用。文章详细解析了lncRNA通过调控基因表达、影响信号通路（如Wnt/β-catenin、MAPK）和代谢重编程（如m6A修饰）的分子机制，探讨了其作为生物标志物和治疗靶点（如NEAT1、H19）的潜力，为HCC精准诊疗提供了新视角。

长链非编码RNA在肝细胞癌中的机制见解与治疗前景

1 引言

肝细胞癌（HCC）是全球范围内致死率较高的恶性肿瘤之一，其发病机制涉及DNA损伤、表观遗传修饰和癌基因突变等复杂生物学过程。作为重要的非编码RNA分子，长链非编码RNA（lncRNA）在调控基因表达、影响RNA转录和mRNA稳定性方面发挥关键作用。近年来，lncRNA在HCC的发生、转移和进展中的角色日益受到关注。

2 HCC免疫微环境与lncRNA的研究进展

2.1 lncRNA的生物学功能

lncRNA通过表观遗传修饰、与微RNA（miRNA）和蛋白质相互作用等多种机制调控基因表达。在HCC中，lncRNA参与调控细胞增殖、凋亡、侵袭和迁移等过程。例如，lncRNA H19通过下调miRNA-15b表达激活CDC42/PAK1轴，促进HCC细胞增殖；而lncRNA-p21作为缺氧响应分子，与HIF-1α形成正反馈环驱动糖酵解，促进肿瘤生长。

2.2 HCC中的lncRNA谱

lncRNA通过激活Wnt/β-catenin等通路驱动肿瘤干细胞（CSC）自我更新和肿瘤增殖。例如，linc01134通过下调SSRP1加速HCC进展，而MEG3的低表达与HCC患者不良预后相关。尽管大量lncRNA已被鉴定，但其临床转化仍面临挑战。

3 lncRNA在HCC中的失调与分子机制

3.1 lncRNA调控HCC增殖与凋亡

lncRNA ASH1L-AS1编码的微蛋白APPLE通过激活MAPK信号促进HCC细胞增殖；NEAT1通过上调Bcl-2和EGFR表达抑制凋亡；DSCR8通过吸附miR-22-3p调控ARPC5，影响HCC进展。此外，PNUTS、HULC和HOTAIR等lncRNA均通过不同机制促进肿瘤细胞存活。

3.2 lncRNA在迁移、侵袭和EMT中的作用

lncRNA通过ceRNA网络调控上皮间质转化（EMT）和肿瘤转移。例如，H19通过激活CDC42/PAK1信号促进侵袭；HOTTIP通过抑制miR-125b增强HCC转移能力；CRNDE和AGAP2-AS1通过调控Wnt/β-catenin通路促进EMT。此外，DACT3-AS1通过HDAC2/FOXA3/PKM2轴驱动HCC转移。

3.3 lncRNA与HCC耐药性

lncRNA通过调控药物敏感性相关基因介导耐药。CAHM通过AKT磷酸化影响索拉非尼疗效；DUXAP8通过SLC7A11抑制铁死亡；SNHG1通过miR-21/SLC3A2轴激活Akt信号；KIF9-AS1通过USP1/SHOX2轴增强干细胞特性。这些发现为克服HCC耐药提供了新靶点。

3.4 lncRNA与放疗敏感性

NEAT1作为p53和HIF-2α的转录靶点，通过调控EMT和DNA损伤响应影响放疗敏感性；KCNQ1OT1通过miR-146a-5p通路减少细胞凋亡。靶向lncRNA可能成为增强HCC放疗效果的策略。

3.5 lncRNA作为诊断与预后生物标志物

AC005332.5、ELF3-AS1和LINC00665等lncRNA与HCC患者总生存期显著相关；HULC和HOTAIR在术后血清中水平变化可作为预后指标；Top35 LNDH的表达与肿瘤分化程度正相关，提示其作为良性预后标志物的潜力。

3.6 lncRNA作为潜在治疗靶点

HClnc1通过稳定PKM2促进糖酵解和STAT3信号；LINC01343通过miR-526b-5p/ROBO1轴驱动肿瘤生长；FAM111A-DT通过m⁶A/YTHDC1/KDM3B轴调控HCC进展；CERS6-AS1通过miR-30b-3p/MDM2/p53通路促进肿瘤发生；TLNC1通过TPR介导的p53核质转运抑制抑癌功能。这些分子机制为lncRNA靶向治疗提供了理论基础。

3.7 lncRNA调控HCC代谢重编程

HULC通过miR-9/PPARα/ACSL1轴促进脂肪酸代谢；RP11-386G11.10通过ZBTB7A-HNRNPU正反馈环驱动脂质合成；SLC2A1-DT通过YWHAZ/β-catenin轴激活糖酵解。lncRNA介导的代谢重构成为HCC治疗的新突破口。

4 lncRNA介导的免疫逃逸机制

4.1 免疫检查点调控

lncRNA通过调控PD-L1和CD155等免疫检查点分子影响肿瘤微环境（TME）。例如，CCAT-1、H19和MALAT-1可同时上调PD-L1和CD155表达；缺氧诱导的HIF-1α/MIR155HG正反馈环促进PD-L1表达，导致免疫逃逸。

4.2 凋亡与免疫逃逸

lnc-AIFM2-1通过竞争性结合miR-330-3p调控CD244表达，抑制CD8⁺ T细胞功能，帮助肿瘤细胞逃避免疫清除。

4.3 lncRNA与TME的相互作用

MEG3通过调控CSF-1影响巨噬细胞极化，平衡Th1/Th2反应并调节PD-1/PD-L1表达。lncRNA在TME中的多维调控为联合免疫治疗提供了新思路。

5 lncRNA作为治疗靶点的潜力

5.1 靶向治疗策略

MIR31HG通过吸附miR-575激活ST7L抑癌功能；CASC2c通过抑制ERK1/2和Wnt/β-catenin通路诱导凋亡；AC115619编码的微肽通过干扰m⁶A甲基转移酶复合体组装发挥抑癌作用。这些研究为lncRNA靶向药物的开发奠定了基础。

5.2 临床应用的挑战与展望

lncRNA在代谢疾病和肿瘤中的功能复杂性要求精准医学策略。通过高通量测序和生物信息学分析挖掘新型lncRNA，并开发高效检测技术，将推动其向临床诊断标志物和治疗靶点的转化。

6 结论与展望

lncRNA在HCC中的调控网络日益清晰，其作为分子标志物和治疗靶点的价值不断凸显。未来研究需聚焦于lncRNA功能的精细解析、临床转化技术的优化以及个体化治疗策略的开发，为实现HCC的精准诊疗开辟新途径。