基于可降解微针的西格列汀经皮递送系统：增强糖尿病管理的体内研究新见解

《Drug Delivery and Translational Research》：Biodegradable microneedles for transdermal sitagliptin delivery: in vivo insights into enhanced diabetes management

本研究针对西格列汀口服给药胃肠道副作用明显的问题，开发了基于透明质酸(HA)和聚乙烯醇(PVA)的可生物降解微针(MN)经皮给药系统。通过3D打印模具制备的微针在体外、离体和体内实验中均表现出优异的机械性能和药物渗透性，其中HA微针(SMH)在糖尿病大鼠模型中显著改善餐后血糖和胰岛素水平，为2型糖尿病管理提供了微创治疗新策略。

在全球公共卫生领域，糖尿病始终是挥之不去的阴影，尤其2型糖尿病因其渐进性发病特点及胰岛素抵抗机制，常伴随心血管疾病、肾病、视网膜病变等一系列严重并发症。传统口服降糖药需大剂量给药导致胃肠道不良反应，而胰岛素注射则给患者带来每日多次的疼痛困扰。西格列汀作为首个获批的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，虽能通过抑制GLP-1激素降解有效控制血糖，但其口服给药途径仍无法避免胃肠道副作用。这一临床困境促使研究人员将目光投向微针(Microneedles, MNs)这一新兴经皮给药技术。

微针阵列由数百个微米级针尖组成，能穿透皮肤最外层角质层却避及神经末梢，实现无痛给药。特别是生物可降解聚合物微针，兼具生物相容性和可控释放特性，成为亲水性药物如西格列汀的理想递送载体。为此，研究团队在《Drug Delivery and Translational Research》发表最新成果，系统探讨了可降解微针用于西格列汀经皮递送的可行性。

研究采用立体光刻(Stereolithography, SLA)3D打印技术制备微针模具，通过计算机辅助工程(CAE)软件设计10×10阵列的锥形微针结构，单针长度0.75毫米。分别选用透明质酸(HA)、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)等生物材料制备载药微针，最终优化出西格列汀-PVA微针(SMP)和西格列汀-HA微针(SMH)两种制剂。实验涵盖微针形貌表征、机械强度测试、离体皮肤渗透性及体内药效学评价等多个维度。

主要技术方法概述

研究采用SLA 3D打印技术制备微针模具，通过离心填充法制备载药微针阵列。使用光学显微镜和Image Focus?软件进行微针形貌分析，Franz扩散池进行离体皮肤渗透实验，Instron?力学测试仪评估机械强度。体内实验采用高脂高果糖饮食(HFFD)联合链脲佐菌素(STZ)诱导的2型糖尿病大鼠模型，通过尾静脉采血监测血糖、胰岛素及血脂参数变化。

表征结果

微针形貌分析显示，HA基微针(MNH2)长度达0.65±0.05毫米，显著优于其他配方。人体皮肤穿刺实验证实SMH可形成88个微孔，穿透效率明显高于SMP的74个微孔。药物含量测定显示SMH和SMP分别含药3.8±0.12 mg/g和3.5±0.14 mg/g。

机械性能与渗透特性

轴向破坏力测试显示SMH的机械强度(7.176±0.6851 N)显著高于SMP(4.958±0.4391 N)，这归因于HA分子中羧基和羟基与PVP形成的氢键网络增强基质致密性。离体渗透实验表明，24小时内SMH的累积渗透率(36.58%)显著高于SMP(24.04%)(p<0.001)。皮肤沉积分析发现西格列汀主要富集于表皮层，SMH和SMP分别达56.04%和49.40%。

体内药效学评价

糖尿病大鼠模型实验显示，经6天治疗，SMH组餐后血糖水平恢复至接近正常值，显著优于T2D模型组、口服西格列汀(SO)组和SMP组(p<0.05)。餐后胰岛素水平检测表明SMH能有效促进胰岛素分泌，其效果与正常组无统计学差异。值得注意的是，空腹血糖方面各治疗组间未见显著差异，提示微针制剂对基础代谢影响有限，而主要作用于餐后血糖调控。

该研究证实基于HA的可降解微针能实现西格列汀的高效经皮递送，其优势源于HA固有的生物粘附性和皮肤渗透增强作用。与传统口服给药相比，微针递送规避首过效应，延长药物作用时间，且微创应用24小时后仅见轻微红斑，无肿胀或出血现象。研究为2型糖尿病管理提供了新的治疗思路，但大规模生产一致性和临床转化仍需进一步探索。这一创新递送系统不仅提升药物治疗效率，更有望改善患者依从性和生活质量，为糖尿病精准医疗开辟新途径。