开发了一种免疫缺陷小鼠模型，该模型能够实现单核细胞的条件性消除

《Frontiers in Immunology》：Development of an immunodeficient mouse that allows for conditional ablation of monocytic cells

免疫缺陷NSG-MaFIA小鼠模型的构建及在异种细胞清除中的作用研究，通过杂交与AP20187药物处理实现巨噬细胞特异性清除，验证基因功能并评估其对人类红细胞和白细胞移植的影响，发现巨噬细胞缺失显著延长异种细胞存活并促进嵌合体形成。

本研究聚焦于构建一种新型的免疫缺陷小鼠模型——NSG-MaFIA小鼠，旨在克服传统免疫缺陷小鼠中存在的人类细胞移植限制。NSG小鼠因其缺乏淋巴细胞、C5补体因子功能异常以及巨噬细胞功能缺陷而被广泛用于研究异种细胞的移植。然而，即使在NSG小鼠中，异种细胞的植入仍然受到一些细胞屏障的限制，尤其是单核细胞的清除作用。为了克服这一障碍，研究人员通过将NSG小鼠与一种名为MaFIA的小鼠进行杂交，从而引入了一种能够特异性清除单核细胞的基因构建体。这种基因通过药物诱导的方式，可以触发单核细胞的程序性凋亡，从而提升异种细胞的存活率和植入效率。

研究首先通过10代杂交实验，将MaFIA基因成功引入NSG小鼠的基因背景中。在这一过程中，研究人员依据外周血中EGFP荧光标记的表达水平筛选出携带该基因的后代。结果显示，NSG-MaFIA小鼠在携带MaFIA基因的情况下，其EGFP表达水平显著高于未携带该基因的NSG小鼠，且在杂合子与纯合子之间也存在明显的差异。通过使用AP20187药物，研究人员进一步验证了MaFIA基因在NSG-MaFIA小鼠中的功能，观察到该药物能够有效诱导单核细胞凋亡，从而显著降低其数量。同时，NSG-MaFIA小鼠保留了NSG小鼠的核心免疫缺陷特征，包括淋巴细胞缺乏、对X射线的敏感性以及C5基因的突变，这些特性使其成为研究异种细胞移植的理想模型。

在实际应用中，研究人员通过将人类红细胞（RBCs）和外周血单核细胞（PBMCs）移植到NSG-MaFIA小鼠体内，评估了其对异种细胞的接受能力。实验发现，在未进行药物处理的情况下，NSG-MaFIA小鼠对人类红细胞的清除速度与NSG小鼠相似，这表明其在缺乏单核细胞的情况下，仍然存在一定的免疫清除机制。然而，当对单核细胞进行药物清除后，人类红细胞在小鼠体内的循环时间显著延长，且外周血中的人类细胞数量明显增加。此外，人类白细胞在NSG-MaFIA小鼠体内的植入率也得到了提升，说明该模型在一定程度上削弱了单核细胞对异种细胞的清除作用，从而为研究人类细胞在免疫缺陷环境中的行为提供了新的平台。

NSG-MaFIA小鼠的构建不仅为异种细胞移植研究提供了新的工具，也为理解单核细胞在免疫清除中的作用提供了重要的实验模型。该模型的建立表明，单核细胞可能在异种细胞的清除过程中发挥关键作用，尤其是在缺乏其他免疫细胞的情况下。此外，NSG-MaFIA小鼠对X射线的敏感性以及C5基因的突变，使其在研究免疫系统对异种细胞的反应时，能够更真实地模拟人类免疫缺陷的状态。

研究中还发现，虽然NSG-MaFIA小鼠能够有效清除单核细胞，但其在不同组织中的清除效率存在差异。例如，腹腔内的巨噬细胞在药物处理后被显著清除，而脾脏和骨髓中的清除效率则相对较低。这种差异可能与药物在不同组织中的分布和作用机制有关。此外，研究人员还观察到，EGFP标记的表达在不同细胞类型中存在差异，例如在粒细胞中的表达强度低于单核细胞，这可能与Csf1r基因的调控有关。

本研究的结果表明，NSG-MaFIA小鼠在维持原有免疫缺陷特征的同时，能够通过特定的基因表达和药物处理，实现对单核细胞的高效清除。这种特性使得该模型在研究人类细胞的移植和免疫系统功能时具有更高的灵活性和适用性。然而，研究人员也指出，药物处理可能会对小鼠的生理状态产生一定的负面影响，例如体重下降和潜在的毒性反应，这需要在实验设计中加以考虑。

总体而言，NSG-MaFIA小鼠的构建为异种细胞移植研究提供了一个重要的工具。通过特异性清除单核细胞，该模型能够减少异种细胞的清除率，从而提高其在小鼠体内的存活和植入效率。此外，NSG-MaFIA小鼠保留了NSG小鼠的多种免疫缺陷特征，使其成为研究人类免疫系统功能和疾病机制的理想模型。未来，研究人员计划进一步优化药物处理方案，以平衡单核细胞清除的效率与小鼠的健康状况，同时探索是否可以通过引入关键的人类生长因子来增强该模型的适用性。