综述：细胞因子风暴在脓毒症进展中的作用：生物标志物及新兴治疗策略

《Frontiers in Immunology》：Roles of cytokine storm in sepsis progression: biomarkers, and emerging therapeutic strategies

本综述系统阐述脓毒症中细胞因子风暴（CS）的驱动机制，重点解析TNF-α、IL-1β、IL-6等关键介质及PANoptosis（泛凋亡）等细胞死亡通路，并评述血清淀粉样蛋白A（SAA）、单核细胞分布宽度（MDW）等新型生物标志物的临床应用价值。文章还前瞻性探讨了靶向细胞因子拮抗剂、免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1）及纳米药物等精准免疫治疗策略，为脓毒症的个体化诊疗提供了重要理论框架。

1 Introduction

脓毒症是一种由感染引发免疫失调导致的危及生命的临床综合征，其特征是全身性炎症和器官功能障碍。其发病机制涉及病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）通过模式识别受体（PRRs）的识别，启动先天免疫激活和过度的细胞因子产生。尽管抗菌治疗和器官支持至关重要，但它们在降低死亡率方面效果有限，突显了靶向免疫失调的必要性。这一过程的核心是细胞因子风暴，由肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和白介素-6（IL-6）的失控释放驱动，加剧全身炎症反应综合征（SIRS）和组织损伤。

炎症的放大进一步由焦亡和坏死性凋亡推动，释放细胞内DAMPs，使免疫级联反应持续并导致多器官功能障碍综合征（MODS）。脓毒性休克是最严重的形式，死亡率高达70%，因此需要早期精准干预。识别用于早期诊断、风险分层和预后评估的生物标志物至关重要。

2 Mechanisms underlying the cytokine storm in sepsis

2.1 Cytokine-driven hyperinflammation in sepsis

脓毒症源于宿主对感染的深度失调免疫反应，其中稳态免疫控制丧失。与局部感染不同，脓毒症表现为不受控制的全身炎症级联反应，以促炎细胞因子的过度产生为主导。这一级联反应的核心介质包括TNF-α、白介素（IL-1、IL-6、IL-12）、干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和IL-8，每种都促进炎症传播和细胞因子风暴的发生。这种高炎症状态主要由两种汇聚机制驱动：先天免疫传感器的超敏性和炎症细胞死亡通路的诱导。PRRs检测PAMPs和DAMPs，触发下游信号级联，如核因子-κB（NF-κB）和激活蛋白-1（AP-1），从而上调促炎基因程序。炎症小体是这一过程的核心，这些多蛋白复合物感知细胞内应激并激活 caspase-1，进而将 pro-IL-1β 和 pro-IL-18 切割成其活性形式。

2.2 Inflammatory cell death

炎症性程序性细胞死亡（PCD）是脓毒症细胞因子风暴病理生理学的核心。在PCD通路中，焦亡和坏死性凋亡——与免疫沉默的凋亡不同——本质上是促炎的，因此与疾病进展密切相关。焦亡通过gasdermin家族孔形成执行，而坏死性凋亡由RIPK3介导的MLKL寡聚化驱动，导致膜破裂和随后的DAMP释放。尽管这些模式曾被视为独立的，但越来越多的证据揭示了在持续炎症应激下存在大量的串扰。这种相互作用最终导致panoptosis，这是一种整合了焦亡、凋亡和坏死性凋亡分子成分的统一死亡通路。值得注意的是，对SARS-CoV-2等病原体的先天免疫反应会引发高水平的TNF-α和IFN-γ，它们协同作用放大panoptosis。小鼠模型提供了其致病作用的令人信服的证据，因为panoptosis的药理学抑制显著降低了细胞因子驱动的脓毒症的死亡率，建立了过度细胞因子产生与炎症细胞死亡之间的机制联系。

2.3 Evolution of cytokine storm in advanced sepsis

尽管重症监护的进步提高了CS和脓毒性休克的早期存活率，但持续的免疫和组织功能障碍仍然是康复的障碍。虽然急性期脓毒症受到重点关注，但长期结局通常由持续的免疫失衡决定。在晚期脓毒症中，CS破坏Th1/Th2平衡，损害抗菌防御并促进自身免疫组织损伤。同时，过量的活性氧（ROS）和循环游离DNA（cfDNA）通过PRRs，尤其是Toll样受体（TLRs），放大炎症，使疾病进展持续。早期淋巴细胞减少是脓毒症的一个标志，与死亡率增加相关。脓毒症还使造血向单核细胞和中性粒细胞扩张倾斜，促进未成熟髓源性抑制细胞（MDSC）积累和抗炎细胞因子分泌。同时，抗原呈递细胞上HLA-DR表达的减少损害病原体识别和Th1/Th2信号传导，恶化免疫功能障碍。一部分患者进展为持续性炎症-免疫抑制-分解代谢综合征（PICS），其特征是慢性炎症、免疫抑制、造血失调、肌肉萎缩和功能恢复差，通常需要长期ICU护理。

3 Biomarkers in sepsis

3.1 Serum amyloid A

血清淀粉样蛋白A（SAA）是一种典型的急性期反应物，主要由肝细胞响应全身性炎症刺激合成。SAA与高密度脂蛋白（HDL）复合物形式循环，通过结合TLRs和甲酰肽受体样分子调节先天免疫，从而启动促炎级联反应。在脓毒症中，升高的血浆SAA浓度反映了全身炎症的强度，并在脓毒性休克期间显著放大，与疾病严重程度相关并有助于预后判断。

3.2 High-density lipoprotein

高密度脂蛋白（HDL）由胆固醇、磷脂和载脂蛋白组成，通过将外周胆固醇穿梭至肝脏进行排泄来协调逆向胆固醇转运。在脓毒症期间，这种稳态机制受到严重损害。炎症刺激导致HDL水平的定量减少和定性的结构改变，包括颗粒增大和功能紊乱。这些改变损害了HDL的血管保护作用，包括其抗炎、抗氧化和抗凝血特性。

3.3 Monocyte distribution width

单核细胞分布宽度（MDW）已成为一种有前景且经济高效的脓毒症早期检测生物标志物，它通过测量细胞体积、电导率和光散射特性反映单核细胞大小的异质性。在早期脓毒症状态下，PAMPs驱动单核细胞功能重编程，增加了循环池内的形态学和表型多样性。研究表明MDW具有良好的诊断敏感性和特异性。

3.4 Neutrophil-to-lymphocyte ratio

中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）已成为一个临床易得且动态的指标，捕捉了先天免疫激活和适应性免疫抑制之间的平衡。其在脓毒症中的预后相关性日益得到认可。从生物学角度看，脓毒症中的中性粒细胞增多反映了IL-6驱动的紧急粒细胞生成，动员的中性粒细胞虽然增强了微生物清除，但同时也通过脱颗粒和ROS产生加剧了全身炎症。相反，淋巴细胞减少是T细胞凋亡和耗竭的结果。

3.5 Prognostic utility of the red cell distribution width-to-albumin ratio in sepsis

红细胞分布宽度（RDW）是红细胞大小变异性的指标，在多种病理状态下升高。在脓毒症中，RDW升高与不良结局密切相关。白蛋白（ALB）是一种在肝脏合成的负急性期反应物，维持胶体渗透压并在内皮界面发挥抗氧化和抗凋亡作用。在脓毒症期间，白蛋白的解毒和毒素结合功能显著受损。最近，RDW与白蛋白比值（RAR）已成为一种在炎症性疾病中具有预后价值的复合生物标志物。

4 Therapeutic approaches for controlling systemic inflammation in sepsis

4.1 Pharmacologic regulation of inflammatory dysregulation

在脓毒症早期，由过度促炎介质释放驱动的全身性细胞因子风暴（CS）是一个关键的治疗靶点。因此，药理学策略侧重于减弱这种初始的高炎症级联反应，以限制组织损伤和器官衰竭。临床前模型中，阻断TNF-α和IFN-γ等主要细胞因子可显著改善生存结局。靶向病原体识别通路，特别是TLR4，也已成为一种可行的方法。TLR4介导脂多糖（LPS）诱导的炎症信号；其抑制可减少细胞因子产生并减轻脓毒症模型中的组织损伤。Caspases，特别是caspase-1，调节炎症小体激活和焦亡。

4.2 Pharmacological modulation of immunosuppression

4.2.1 Cytokine-based immunostimulatory therapies

尽管对脓毒症病理生理学和重症监护的理解取得进展，降低了早期多器官功能障碍的发生率，但晚期死亡率仍然主要由深度免疫抑制驱动。这已将治疗策略转向预防免疫细胞凋亡和逆转免疫抑制。白介素-7（IL-7）以其强大的抗凋亡活性而闻名，可促进T细胞存活和增殖，从而恢复适应性免疫。临床前和临床研究都支持在脓毒症患者中使用重组IL-7。此外，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）已显示出对抗脓毒症诱导的免疫麻痹的能力。

4.2.2 Therapeutic blockade of immune checkpoint molecules

免疫检查点调节剂是适应性免疫阶段T淋巴细胞激活和细胞因子分泌的关键负调节因子。其中，PD-1/PD-L1轴在调节免疫反应的强度和持续时间方面起着关键作用。PD-1或PD-L1的药理学阻断已被证明可以在临床前和临床脓毒症模型中重振耗竭的T细胞并恢复抗菌免疫。然而，在脓毒症中使用免疫检查点抑制剂（ICIs）需要谨慎。

4.2.3 Therapeutic applications of nanotechnology

新兴的纳米技术平台在对抗脓毒症免疫病理学方面显示出相当大的前景，特别是在减轻细胞因子风暴相关炎症方面。一项显著的创新是开发了单宁酸-Mn²⁺-多粘菌素B-PVP纳米颗粒（TMPPs），它整合了抗菌和抗炎功能。多粘菌素B（PMB）增强杀菌活性同时中和LPS，从而破坏TLR4介导的信号传导并抑制促炎细胞因子的产生。同时，单宁酸（TA）清除ROS并中和cfDNA。

5 Conclusion

脓毒症代表了免疫失调的一个范例，其中高炎症反应演变为深度免疫抑制，部分由持续的CS和炎症细胞死亡驱动。不受控制的细胞因子释放不仅促进多器官衰竭，还通过焦亡、坏死性凋亡和PANoptosis重塑免疫景观，使损伤的恶性循环持续。理解这些相互交织的机制揭示了关键的分子靶点，提供了可能破坏这一病理反馈回路的新治疗途径。同时，识别可靠的生物标志物增强了早期诊断、风险分层和治疗监测。此外，新兴的干预措施——包括细胞因子阻断、免疫检查点调节和纳米技术驱动的递送系统——突显了精准免疫调节在脓毒症护理中的前景。