肥胖相关DNA甲基化的遗传与环境影响纵向变化：一项5年双生子研究

《Molecular Biomedicine》：Longitudinal changes in the genetic and environmental influences on DNA methylation linked to obesity measures: a 5-year twin study

本研究针对肥胖相关DNA甲基化(CpG)位点可重复性低的问题，基于中国国家双生子登记系统(CNTR)的1074对双胞胎，通过系统文献筛选验证了615个肥胖相关CpG位点。采用结构方程模型(SEM)分析发现这些位点平均遗传度为0.34，且5年随访期间遗传度从0.38降至0.31。双变量SEM显示基线肥胖指标对随访DNAm的遗传影响(平均Ra=0.15)显著强于反向路径(Ra=0.09)，为肥胖表型对DNAm的纵向影响提供了遗传证据。该研究发表于《Molecular Biomedicine》，为肥胖相关表观遗传机制提供了重要纵向证据。

肥胖已成为全球重大公共卫生问题，据中国诊断标准，2019年全国调查显示超过半数成年人处于超重或肥胖状态。尽管大量研究通过表观基因组关联分析(EWAS)发现了数千个与肥胖指标相关的DNA甲基化(DNAm)位点，但这些位点在不同研究中的可重复性始终较低，特别是在亚洲人群中表现更为明显。这种可重复性差异很大程度上源于不同人群的遗传异质性，而肥胖与DNAm之间的因果关系及其背后机制仍需深入探索。

为解决这一科学问题，洪玄明等研究人员在《Molecular Biomedicine》上发表了基于中国国家双生子登记系统(CNTR)的纵向研究成果。该研究创新性地整合了双生子设计、纵向随访和表观遗传分析，系统揭示了肥胖相关DNAm位点的遗传调控特征及其随时间变化的规律。

研究主要采用以下关键技术方法：首先通过系统文献检索（PubMed/EMBASE/EWAS catalogue）筛选既往报道的肥胖相关CpG位点；基于1074名中国双胞胎样本进行验证分析，包括全人群分析和单卵双生子(MZ)对内分析以控制遗传混杂；利用Illumina甲基化芯片（450K和EPIC平台）检测全基因组DNA甲基化水平；最后通过结构方程模型(SEM)量化遗传和环境方差分量，并采用双变量SEM分析纵向关联的遗传基础。

验证肥胖相关指标关联的CpG位点

研究人员系统筛选了29篇文献中的2603/892/28个BMI/WC/WHR相关CpG位点，在中国双生子人群中进行验证。通过全人群线性混合模型和MZ双生子对内分析，最终验证出615个显著关联位点（493个BMI相关、149个WC相关、8个WHR相关）。值得注意的是，MZ对内分析发现了全人群分析中未显著的位点，提示遗传因素在肥胖与DNAm关联中的复杂作用机制。

肥胖相关DNA甲基化水平的遗传和环境变异

基于1058对完整双生子数据，通过单变量SEM模型估算615个验证位点的遗传度。结果显示这些肥胖相关CpG位点的平均遗传度为0.34，显著高于既往报道的全基因组平均水平(0.19)。其中cg26955383位点遗传度最高达0.89。对具有甲基化数量性状位点(meQTL)的位点分析发现，其遗传度(0.45)显著高于无meQTL位点(0.27)，证实肥胖相关CpG受遗传影响更强。

遗传和环境影响的纵向变化

对308名5年随访数据的分析显示，CpG位点平均遗传度从基线0.38下降至随访0.31。具体而言，369个位点遗传度下降，206个位点上升，其中143个位点的下降和51个位点的上升具有统计学显著性。进一步分析发现，基线遗传度较高的位点更易出现显著下降趋势。这种变化主要源于环境方差分量(C+E)从0.59增加至0.66，同时遗传方差分量(A+D)从0.37降至0.29，表明环境因素对DNAm的影响随年龄增长而增强。

DNAm-肥胖关联的遗传和环境成分纵向变化

通过双变量SEM分析基线-随访DNAm的关联机制，发现遗传相关性(Ra)平均达0.74，而环境相关性(Re)仅为0.19，表明DNAm的纵向稳定性主要受遗传因素驱动。更重要的是，基线肥胖指标对随访DNAm的遗传影响(平均|Ra|=0.15)显著强于基线DNAm对随访肥胖指标的遗传影响(Ra=0.09)。环境因素也呈现类似模式，但效应值较小。这些发现为肥胖表型对DNAm的纵向影响提供了遗传证据。

研究讨论部分指出，该研究首次在中国人群中对肥胖相关DNAm位点进行了系统验证，发现包括cg06500161(ABCG1基因)和cg00574958(CPT1A基因)在内的多个位点与肥胖相关代谢疾病存在表观遗传关联。纵向设计揭示了遗传和环境影响的动态变化，50岁左右的关键年龄点可能解释部分位点遗传度的异常升高。高遗传相关性表明肥胖相关CpG位点具有特殊的遗传稳定性，而基线肥胖对DNAm的更强遗传影响为肥胖主导的因果关系提供了新证据。

该研究的局限性包括样本种族单一、纵向样本量有限、甲基化检测平台差异等。未来研究可结合多组学数据进一步阐明生物学通路。总之，这项研究通过巧妙的双生子纵向设计，揭示了肥胖相关DNA甲基化的遗传架构和动态变化规律，为理解肥胖的表观遗传机制提供了重要科学依据。