II型肺泡上皮细胞通过释放外泌体lncRNA Rmrp，促进肺泡巨噬细胞中由败血症引起的免疫抑制

《Advanced Science》：Type II Alveolar Epithelial Cells Promote Sepsis-Induced Immunosuppression in Alveolar Macrophages via Exosomal lncRNA Rmrp Release

次性肺炎，一种由脓毒症诱导免疫抑制（SII）引起的常见并发症，其机制涉及肺泡II型上皮细胞（AEC-IIs）分泌的外泌体。本研究发现，AEC-IIs通过外泌体携带的RNA组分Rmrp抑制AM的免疫应答和糖酵解，从而加剧SII和二次肺炎。机制研究表明，Rmrp通过结合ZFP36蛋白，抑制其降解，进而导致PFKFB3 mRNA降解，降低PFKFB3表达，从而抑制糖酵解。此外，外泌体中Rmrp水平与患者预后显著相关，提示其可作为生物标志物用于预测SII进展和评估患者预后。

### 解读：AEC-II来源的外泌体Rmrp在脓毒症诱导免疫抑制和继发性肺炎中的作用机制

#### 背景与研究意义

脓毒症是一种由感染引发的全身炎症反应失调导致的危及生命的疾病，其发病率和死亡率在全球范围内显著。每年约有4900万人受到脓毒症的影响，导致1100万人死亡，占全球死亡人数的19.7%。尽管脓毒症的临床管理已取得一定进展，但其复杂的病理生理机制仍未能完全阐明，尤其是脓毒症诱导免疫抑制（SII）和继发性肺炎之间的关联。继发性肺炎是脓毒症相关死亡的主要原因之一，发生率在30%到50%之间。由于SII和继发性肺炎的机制尚不明确，有效的干预手段仍需进一步探索。

在这项研究中，科学家们发现，来自Ⅱ型肺泡上皮细胞（AEC-II）的外泌体RNA成分——Rmrp，通过抑制肺泡巨噬细胞（AMs）的糖酵解活动，导致免疫功能下降，并进一步引发继发性肺炎。这一发现揭示了AEC-II来源的外泌体在SII和继发性肺炎中的关键作用，并提示Rmrp可能成为临床预测和管理脓毒症相关免疫抑制的潜在生物标志物。

#### 研究方法与实验设计

研究采用了一种常用的脓毒症模型——盲肠结扎穿刺术（CLP），以模拟感染后的全身炎症反应。通过CLP后，AEC-II被发现能够分泌外泌体，这些外泌体能够影响AM的功能，从而导致免疫耐受和糖酵解缺陷。科学家们进一步通过体外和体内实验，探讨了Rmrp在这一过程中的具体作用机制。

在体外实验中，研究人员使用Transwell系统，将AEC-II与AM共培养，发现AEC-II分泌的外泌体能够显著抑制AM的免疫反应和糖酵解功能。为了验证这一作用是否依赖于外泌体，研究人员使用了外泌体分泌抑制剂GW4869，结果表明，外泌体的抑制显著逆转了AM的功能受损。这一实验设计有效地排除了其他细胞因子或代谢产物对AM的影响，突出了外泌体在这一过程中的核心作用。

在体内实验中，科学家们构建了AEC-II特异性Rmrp敲除小鼠模型，并在CLP后观察到这些小鼠的存活率显著提高，同时继发性肺炎的发病率下降。此外，AEC-II来源的外泌体Rmrp在血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）中表达水平显著升高，与AM的免疫耐受及患者预后密切相关。这些发现为理解脓毒症后肺部免疫功能障碍的机制提供了新的视角，并为开发靶向治疗策略提供了理论依据。

#### Rmrp的作用机制

研究发现，Rmrp通过与RNA结合蛋白ZFP36相互作用，抑制其泛素化和降解，从而导致ZFP36表达水平上升。ZFP36的增加进一步加速了6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）mRNA的降解，导致AM的糖酵解功能受损，免疫反应被抑制。这一机制的发现为脓毒症相关免疫耐受和继发性肺炎提供了新的分子基础。

此外，Rmrp还通过调控S100A4/STAT3信号轴影响其表达。S100A4/STAT3轴在脓毒症后被激活，进一步促进Rmrp的表达，从而加强其对AM的抑制作用。这一发现表明，AEC-II来源的外泌体Rmrp不仅在细胞层面发挥作用，还可能通过调控宿主的免疫信号通路，影响脓毒症的全身性病理变化。

#### 临床意义与潜在应用

在临床层面，研究者采集了脓毒症患者和非脓毒症患者的血清和BALF，发现脓毒症患者的外泌体Rmrp水平显著升高，且与AM的免疫耐受及不良预后密切相关。通过ROC曲线分析，外泌体Rmrp被证明在区分脓毒症患者与非脓毒症患者方面具有一定的诊断价值，尽管其诊断性能略逊于传统的生物标志物如降钙素原（PCT）和C反应蛋白（CRP）。然而，外泌体Rmrp的特异性较高，能够反映肺部免疫功能的微环境变化，为脓毒症的精准诊疗提供了新的思路。

进一步的实验表明，通过靶向抑制Rmrp的表达或阻断其在AM中的传递，能够显著改善脓毒症后的免疫功能，减少继发性肺炎的发生。这为未来开发针对Rmrp的靶向治疗策略提供了理论支持。例如，使用外泌体分泌抑制剂GW4869或通过基因编辑手段降低Rmrp的表达，可能成为改善脓毒症患者预后的潜在方法。

#### 与其他疾病的关联

Rmrp不仅在脓毒症中发挥重要作用，还与多种肺部疾病相关。例如，在慢性阻塞性肺病（COPD）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和特发性肺纤维化（IPF）中，AEC-II的功能障碍被广泛认为是疾病进展的重要因素。此外，Rmrp在肿瘤细胞中的作用也受到关注，其通过调控RNA稳定性，影响细胞代谢和免疫逃逸，这与脓毒症中Rmrp对AM的调控机制存在一定的相似性。

因此，Rmrp在不同病理状态下的作用机制可能具有一定的共性。例如，在肿瘤中，Rmrp通过与特定的RNA结合蛋白相互作用，调控关键基因的表达，而在脓毒症中，Rmrp则通过与ZFP36结合，抑制PFKFB3的表达，从而影响AM的免疫功能和代谢状态。这种跨疾病的调控机制可能为多系统疾病的研究提供新的思路，促进对免疫和代谢相互作用的深入理解。

#### 未来研究方向与挑战

尽管本研究揭示了Rmrp在脓毒症诱导免疫抑制和继发性肺炎中的作用机制，但仍有许多问题需要进一步探索。例如，Rmrp是否在其他器官中也具有类似的调控作用？其调控机制是否具有普遍性？此外，外泌体Rmrp的临床应用仍面临诸多挑战，如外泌体的提取和纯化技术是否足够成熟，如何在临床中实现其靶向递送，以及其在不同类型的感染中的表达是否具有特异性。

同时，研究还发现，AEC-II来源的外泌体不仅影响AM的功能，还可能通过调控其他免疫细胞，如中性粒细胞和自然杀伤细胞（NK cells），影响全身的免疫反应。这提示，AEC-II来源的外泌体可能是一个多功能的免疫调节因子，其作用机制可能涉及多个信号通路和分子靶点。

此外，外泌体的生物标志物潜力仍需进一步验证。尽管本研究发现外泌体Rmrp与AM的免疫耐受及患者预后相关，但其在临床中的实际应用仍需大规模临床试验的支持。同时，需要进一步研究其与其他外泌体RNA或蛋白质的相互作用，以确定其在不同疾病中的具体作用网络。

#### 结论与展望

本研究揭示了AEC-II来源的外泌体Rmrp在脓毒症后肺泡巨噬细胞功能障碍和继发性肺炎中的关键作用。通过抑制Rmrp的表达或阻断其传递，能够显著改善AM的免疫功能和糖酵解状态，从而减轻脓毒症诱导的免疫抑制和继发性肺炎。这一发现不仅为脓毒症的治疗提供了新的靶点，也为其他免疫相关疾病的治疗提供了理论依据。

未来的研究可以进一步探索Rmrp在其他感染模型中的作用，以确定其调控机制是否具有普遍性。此外，开发基于Rmrp的靶向治疗策略，如外泌体抑制剂或基因编辑工具，可能是改善脓毒症预后的有效手段。同时，结合临床数据，进一步验证外泌体Rmrp作为生物标志物的诊断价值，将有助于实现脓毒症的精准诊疗。

总之，这项研究不仅加深了我们对脓毒症相关免疫抑制机制的理解，还为开发新的治疗策略和生物标志物提供了重要线索。未来的研究需要在更广泛的临床和实验背景下验证这些发现，并探索其在其他疾病中的潜在应用价值。