单细胞转录组分析发现一种新型的OLR1+SLC7A7+肝转移亚群，该亚群在胰腺癌中存在免疫代谢重编程现象

《Cancer Medicine》：Single-Cell Transcriptomic Analysis Identifies a Novel OLR1+SLC7A7+ Liver-Enriched Metastatic Subset With Immunometabolic Rewiring in Pancreatic Cancer

该研究通过单细胞转录组测序和功能分析，鉴定了PDAC肝转移特异性富集的恶性细胞亚群（LEMS），其特征为代谢重编程和免疫抑制表型，并发现LEMS与SPP1+巨噬细胞的相互作用促进肝转移。关键标志基因OLR1和SLC7A7可作为诊断生物标志物，靶向其相互作用或为治疗策略。

胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，其高死亡率和低生存率使其成为癌症研究中的重点难题之一。PDAC的发病机制复杂，涉及基因突变、代谢重编程以及与肿瘤微环境的动态交互等多种因素。其中，肝转移是PDAC最常见的远处转移形式，其发生机制尚未完全阐明。因此，理解肝转移过程中肿瘤细胞与微环境的相互作用，对于寻找新的治疗策略和改善患者预后具有重要意义。

在本研究中，研究人员利用单细胞转录组学分析技术，对PDAC原发灶（Primary Tumor, PT）和肝转移灶（Liver Metastasis, LM）的样本进行了整合分析，发现了一种在肝转移灶中高度富集的恶性细胞亚群，即“肝富集转移亚群”（Liver-Enriched Metastatic Subset, LEMS）。这一亚群表现出显著的代谢重编程和免疫抑制特性，可能在PDAC肝转移过程中发挥关键作用。通过分析LEMS的基因表达特征，研究人员确认了氧化低密度脂蛋白受体1（OLR1）和溶质载体家族7成员7（SLC7A7）作为LEMS的标志基因，这些基因在临床样本中被验证为肝转移的潜在诊断标志物。此外，研究还发现，SPP1阳性的巨噬细胞与LEMS之间存在紧密的配体-受体网络，这种交互可能促进了肿瘤细胞的侵袭和免疫逃逸。

LEMS的发现为PDAC肝转移研究提供了新的视角。该亚群的形成可能与肿瘤细胞的分化轨迹有关，其在肝转移过程中表现出高度的恶性特征，如增强的细胞迁移能力、促进代谢重编程以及诱导免疫抑制。这些特性可能使LEMS成为肝转移的关键驱动因素。同时，研究人员发现，在肝转移灶中，SPP1阳性的巨噬细胞数量显著增加，其在免疫调节和代谢重编程方面具有重要作用。SPP1阳性的巨噬细胞不仅能够通过释放信号分子影响肿瘤微环境，还可能通过促进免疫细胞的耗竭和抑制抗肿瘤免疫反应，为肿瘤细胞的转移提供有利条件。

在肿瘤微环境中，细胞之间的相互作用对于肿瘤的生长和转移至关重要。LEMS与SPP1阳性的巨噬细胞之间的配体-受体网络可能在肝转移过程中发挥了关键作用。例如，MDK-SDC4、FN1-CD44和COL6A1-CD44等配体-受体对可能通过调节细胞迁移和免疫逃逸，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。这些发现表明，LEMS与SPP1阳性的巨噬细胞之间的协同作用可能构成了一个促进转移的微环境，这种环境为肿瘤细胞的存活和扩散提供了支持。

此外，研究人员还探讨了其他免疫细胞（如自然杀伤细胞和T细胞）与LEMS之间的相互作用。这些相互作用可能通过不同的配体-受体对，进一步强化免疫抑制效应，促进肿瘤细胞的转移。例如，MIF-CD74和HLA-E-CD94:NKG2C等配体-受体对在肝转移灶中表现出更高的表达水平，可能在免疫逃逸和转移过程中起到重要作用。这些发现为理解PDAC肝转移的复杂机制提供了新的线索，并提示了可能的治疗靶点。

尽管本研究揭示了LEMS和SPP1阳性的巨噬细胞在肝转移中的关键作用，但仍有许多问题需要进一步探索。例如，LEMS的具体起源、其在不同患者之间的异质性、以及这些细胞如何与免疫细胞和代谢过程相互作用，仍需深入研究。此外，LEMS的标志基因OLR1和SLC7A7在PDAC肝转移中的具体功能及其在肿瘤进展中的作用机制，仍有待验证。因此，未来的研究应关注这些基因的临床意义，包括它们在疾病分期和患者生存率中的潜在关联，并进一步探索其作为诊断标志物和治疗靶点的可行性。

为了更全面地理解LEMS与SPP1阳性的巨噬细胞之间的相互作用，研究人员计划通过多种实验手段进行验证。例如，通过构建小鼠模型，使用SLC7A7和OLR1基因敲除的PDAC细胞，进一步研究这些基因在肝转移中的作用。同时，他们还计划结合多组学技术，如蛋白质组学和代谢组学，以探索关键蛋白的表达和功能，以及这些蛋白如何影响LEMS的转移能力。此外，研究人员还希望通过使用特异性抗体阻断这些相互作用，筛选出对PDAC肝转移具有调节作用的关键分子。

总体而言，本研究通过整合单细胞转录组学数据，揭示了PDAC肝转移过程中LEMS和SPP1阳性的巨噬细胞之间的复杂相互作用。这些发现不仅为PDAC肝转移的机制提供了新的见解，也为开发新的诊断方法和治疗策略提供了理论依据。未来的研究应继续扩大临床样本规模，深入探讨这些细胞亚群在肝转移中的具体作用机制，并探索其在临床转化中的应用前景。通过进一步的实验验证和多组学整合分析，有望为PDAC肝转移的治疗带来新的突破。