性类固醇激素代谢物与绝经前女性乳腺密度的关联研究：揭示乳腺癌风险新机制

《British Journal of Cancer》：Steroid hormone metabolites and mammographic breast density in premenopausal women

本研究针对绝经前女性乳腺密度（MBD）与乳腺癌风险的关联机制，通过检测54种性类固醇激素代谢物与Volpara评估的容积性乳腺密度指标（VPD、DV、NDV）的关联，首次发现皮质酮葡萄糖醛酸苷（1）和四种雄激素代谢物与VPD呈显著负相关，而孕激素代谢物与VPD呈正相关。该研究为激素代谢通路调控乳腺组织增殖提供了新证据，对乳腺癌风险分层和预防策略具有重要价值。

乳腺密度（Mammographic Breast Density, MBD）是乳腺癌最重要的独立风险因素之一，其本质是乳腺组织中纤维腺体组织与脂肪组织的比例。绝经前女性的乳腺组织受性类固醇激素的周期性调控尤为显著，既往研究表明雌激素、孕激素等经典激素可能通过刺激上皮和基质细胞增殖影响乳腺密度，但流行病学研究结果存在不一致性，且多数研究局限于少数循环激素水平，未能深入揭示激素代谢通路下游产物的作用。

为解决这一科学问题，华盛顿大学医学院的研究团队在《British Journal of Cancer》发表了一项开创性研究，首次系统分析了54种性类固醇激素代谢物与绝经前女性容积性乳腺密度的关联。研究人员发现一类此前未被重视的激素代谢产物——特别是皮质酮葡萄糖醛酸苷（cortolone glucuronide(1)）和多种硫酸化雄激素代谢物——与乳腺密度呈现显著负相关，而部分孕激素代谢物则显示正相关趋势。这一发现不仅深化了对激素调控乳腺组织微环境机制的理解，更提示激素代谢产物可能作为新型生物标志物用于乳腺癌风险预警和预防靶点开发。

研究团队采用多项关键技术保障研究质量：首先，他们纳入700名接受筛查性乳腺X线摄影的绝经前女性，通过问卷调查和体检收集人口学、生殖史和体成分数据；其次，利用Volpora软件^? v1.5定量评估乳腺容积百分比密度（VPD）、致密体积（DV）和非致密体积（NDV）；最后，采用超高效液相色谱-质谱联用技术（UHPLC/MS）对血浆样本进行非靶向代谢组学分析，并通过ComBat算法校正批次效应。统计模型充分调整了年龄、体脂百分比、初潮年龄等混杂因素，并采用错误发现率（FDR）校正多重检验。

乳腺密度与激素代谢物的关联模式

研究发现五种代谢物与VPD存在显著负相关：一种皮质激素代谢物（皮质酮葡萄糖醛酸苷(1)）和四种雄激素代谢物（包括雄烯二醇(3β,17β)单硫酸盐(2)等）。以皮质酮葡萄糖醛酸苷(1)为例，其浓度三分位对应的VPD均值呈现明显下降趋势（T1:8.9% → T2:8.3% → T3:7.3%），趋势检验p值达7.55×10^-5。相反，五种孕激素代谢物与VPD呈正相关，其中5α-孕烷-3β,20α-二醇单硫酸盐(2)的关联接近显著性阈值（FDR p=0.06）。值得注意的是，皮质酮葡萄糖醛酸苷(1)是唯一同时与VPD（负相关）和NDV（正相关）显著相关的代谢物，提示该分子可能通过调节脂肪组织积累间接影响乳腺组成。

代谢物与致密体积、非致密体积的差异化关联

分析显示，所有代谢物均未与DV呈现显著关联。而对于NDV，两种皮质激素代谢物（四氢皮质醇葡萄糖醛酸苷和皮质酮葡萄糖醛酸苷(1)）显示正相关。皮质酮葡萄糖醛酸苷(1)最高三分位组女性的NDV均值为931.8 cm³，显著高于最低组（744.3 cm³）。这一发现说明激素代谢物可能主要通过调节脂肪组织而非纤维腺体组织来影响总体乳腺密度。

激素代谢通路层面的整体效应

通过主成分分析（PCA）发现，皮质激素通路的首要主成分（PC1）与VPD负相关（r=-0.27），与NDV正相关（r=0.30），与单体代谢物分析结果一致。而雄激素通路PC1与VPD仅呈现微弱关联，说明该通路内不同代谢物可能具有异质性生物学功能。

机制探索与验证

在335名女性的亚组中，研究发现21种激素代谢物与循环孕酮水平显著正相关，尤其是孕激素代谢物（如5α-孕烷-3β,20β-二醇单硫酸盐(1)与孕酮的相关系数r=0.82）。然而循环孕酮本身与MBD指标无显著关联，凸显了代谢物水平分析较激素水平更能反映组织局部活性。研究人员进一步提出雄激素代谢物可能通过5α-还原酶和磺基转移酶活性调控乳腺微环境，而孕激素代谢物可能通过核因子κB受体激活剂（RANK）信号通路介导上皮增殖。

研究结论与展望

该研究首次系统揭示了性类固醇激素代谢物与绝经前女性乳腺密度的特异性关联模式，特别是皮质酮葡萄糖醛酸苷(1)的双向调控作用以及雄激素代谢物的保护性效应。这些发现突破了传统激素检测的局限，从代谢通路层面为乳腺密度形成的激素调控机制提供了新视角。未来研究可进一步验证这些代谢物作为乳腺癌风险生物标志物的临床价值，并探索通过调控特定代谢通路降低乳腺密度的干预策略。由于研究采用横断面设计，尚未能确立因果关系，且未校正月经周期对代谢物波动的影响，这些仍需前瞻性研究加以完善。