TUB-040是一种均质且亲水性的针对NaPi2b的ADC（抗体偶联药物），其与Exatecan稳定连接，表现出持久的抗肿瘤活性以及良好的安全性特征。 开放获取

《Molecular Cancer Therapeutics》：TUB-040, a Homogeneous and Hydrophilic NaPi2b-Targeting ADC with Stably Linked Exatecan, Exhibits Long-lasting Antitumor Activity and a Well-Tolerated Safety Profile Open Access

抗体偶联药物TUB-040通过P5平台稳定连接拓扑异构酶I抑制剂exatecan，高效靶向NaPi2b表达肿瘤，兼具旁观者效应和低肺部毒性。其在卵巢癌和肺癌PDX模型中单次给药即可实现持久肿瘤消退，剂量效应明确且安全性优异。

TUB-040是一种新型的抗体药物偶联物（ADC），其靶向的是一种在卵巢癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中高表达的细胞膜蛋白——钠依赖性磷酸盐转运蛋白2b（NaPi2b）。与以往的NaPi2b靶向治疗药物相比，TUB-040在药物传递效率和治疗效果方面表现出显著优势。它采用了基于乙炔基磷酸胺（P5）连接平台的Tubutecan连接-载药技术，通过特定的连接化学方法，将高效的拓扑异构酶1（TOP1）抑制剂exatecan与抗体结合，形成药物-抗体比（DAR）为8的ADC。这种高DAR的结构意味着药物能够更集中地作用于目标细胞，从而提升治疗效果。

在细胞实验中，TUB-040表现出对NaPi2b阳性细胞的高特异性结合能力，并且能够迅速被这些细胞内吞，这使得exatecan能够被释放并发挥其细胞毒性作用。更重要的是，TUB-040还具有显著的旁观者效应，即使在没有直接靶向的细胞中也能发挥杀伤作用，这在肿瘤治疗中尤为重要，因为这有助于消除那些没有表达NaPi2b的肿瘤细胞，从而实现更广泛的治疗效果。

通过使用患者来源的异种移植（PDX）模型和细胞系来源的异种移植（CDX）模型，研究者验证了TUB-040在不同表达水平的NaPi2b靶向细胞中的治疗效果。结果显示，TUB-040在单次剂量下就能显著抑制肿瘤生长，并且在一些模型中能够实现完全的肿瘤退缩。例如，在OVCAR-3模型中，1 mg/kg的剂量已经显示出有效的治疗效果，而更高剂量则进一步增强了疗效，且在观察期结束后仍能维持较长时间的肿瘤抑制。这些数据表明，TUB-040具有优异的治疗潜力，能够在较低剂量下实现长期的抗肿瘤效果。

此外，TUB-040在动物实验中表现出良好的耐受性。在大鼠中，反复给药的毒理学评估显示，该药物未引起肺部毒性或血小板减少等剂量限制性毒性，这为临床试验提供了重要的安全依据。在药代动力学（PK）研究中，TUB-040的血药浓度随剂量增加而线性上升，且具有良好的血浆稳定性，这有助于其在体内持续释放药物，从而提高治疗效果。这些特性使得TUB-040在体内能够维持较长时间的药物浓度，减少药物在血液中的游离状态，降低非靶向组织的毒性风险。

在体外实验中，TUB-040对NaPi2b阳性细胞显示出高效的细胞毒性，并且能够诱导DNA损伤和细胞周期阻滞，这些都是TOP1抑制剂作用的典型特征。同时，TUB-040还能够激活免疫系统，诱导免疫原性细胞死亡（ICD）相关的分子标志物，如ATP、HMGB1的释放和钙网蛋白的转运，这表明其不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，还可能通过激活免疫系统产生更持久的抗肿瘤反应。

为了提高安全性，TUB-040的抗体部分采用了Fc沉默突变（LALA突变），这种突变能够显著降低抗体与Fcγ受体（FcγRs）的结合，从而减少非特异性免疫反应带来的副作用。FcγRs广泛存在于正常组织的多种细胞中，包括血小板和巨噬细胞，这些受体的结合可能导致一些不良反应，如血小板减少和肺部毒性。通过引入LALA突变，TUB-040避免了这些潜在的不良反应，同时保留了抗体的血浆半衰期，确保药物在体内的稳定性和持久性。

研究还发现，TUB-040在低表达NaPi2b的肿瘤模型中同样表现出良好的治疗效果。这表明其不仅适用于高表达NaPi2b的肿瘤，也适用于那些NaPi2b表达水平较低的肿瘤，拓宽了其临床应用的范围。此外，TUB-040的稳定性和高药物-抗体比使其在体内能够维持较长时间的药物浓度，从而确保对肿瘤细胞的持续杀伤作用。

总体来看，TUB-040的结构设计和药代动力学特性使其在肿瘤治疗中具有显著优势。它不仅能够有效结合并内吞靶向细胞，还能够持续释放药物，提高治疗效果。同时，其Fc沉默设计和低游离药物水平确保了良好的安全性和耐受性，减少了非靶向组织的毒性。这些特性使得TUB-040成为一种有前景的新型ADC，具有广泛的应用前景，尤其是在铂类耐药卵巢癌和NSCLC的治疗中。

TUB-040的研发体现了现代生物制药技术的进展。通过优化连接平台和药物释放机制，研究者成功构建了一种具有高稳定性和良好药代动力学特性的ADC。其在多种体外和体内模型中的表现，显示出对肿瘤细胞的高效杀伤能力，以及对正常组织的低毒性，这为临床试验奠定了坚实的基础。基于这些研究结果，TUB-040已被设计用于临床试验，以评估其在铂类耐药卵巢癌和NSCLC患者中的治疗效果。这些研究不仅有助于推动TUB-040进入临床，也为其他靶向NaPi2b的ADC药物提供了重要的参考和启示。