人类胼胝体及其亚区遗传结构解析：全基因组关联研究揭示神经发育与精神疾病的遗传基础

《Nature Communications》：The Genetic Architecture of the Human Corpus Callosum and its Subregions

本研究针对胼胝体（CC）形态测量学的遗传机制尚不明确的问题，通过开发人工智能工具SMACC，对46,685人进行GWAS荟萃分析，发现48个与总面积、18个与平均厚度相关的独立显著SNP。研究揭示了CC发育中程序性细胞死亡和免疫介导的修剪机制，并首次发现CC与帕金森病（PD）、神经质等性状的局部遗传关联，为理解大脑连接受损相关疾病的病因提供了新视角。

大脑如同一个精密的网络，胼胝体（Corpus Callosum，CC）则是连接左右脑半球的“信息高速公路”，负责协调感觉运动反应和执行高级认知功能。然而，这条“高速公路”的形态差异如何受遗传控制？它与多种神经精神疾病又存在怎样的内在联系？这些问题一直是神经科学领域的重大挑战。以往研究多局限于动物模型或小样本分析，缺乏对活体人类CC遗传架构的系统性解读。随着基因测序和神经影像技术的进步，大规模基因组学研究为破解这一难题提供了前所未有的机遇。

为解决这一难题，由Ravi R. Bhatt、Shruti P. Gadewar等学者领导的研究团队在《Nature Communications》上发表了突破性研究成果。研究团队开发了基于人工智能的自动分割工具SMACC（Segment, Measure, and AutoQC the midsagittal CC），从英国生物银行（UK Biobank，UKB）和青少年大脑认知发展（Adolescent Brain Cognitive Development，ABCD）研究两大数据库中提取了46,685名欧洲裔参与者的胼胝体形态指标。通过全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）荟萃分析、遗传相关性分析、孟德尔随机化（Mendelian Randomization）及局部遗传关联分析（Local Analysis of Variant Association，LAVA）等多维度计算生物学方法，系统揭示了CC及其亚区的遗传结构，并深入探讨了其与大脑皮质特征及神经精神疾病的遗传重叠关系。

关键技术方法包括：基于UNet的胼胝体自动分割工具SMACC的开发与验证；使用UKB（41,979名成年人）和ABCD（4,706名青少年）队列的T1加权磁共振成像数据；GWAS荟萃分析采用随机效应模型；利用LD Score回归（LDSC）和GCTA进行遗传力与遗传相关性估计；通过MAGMA进行基因集富集分析；采用LAVA和GSMR分析局部遗传关联与因果推断。

Characterization of corpus callosum shape associated loci

通过GWAS荟萃分析，研究团队在CC总面积中鉴定出28个基因组位点，在平均厚度中鉴定出11个位点。其中5个位点（IQCJ-SHIP1、FIP1L1、HBEGF、CDKN2B-AS1、FAM107B）同时影响面积和厚度。最强面积关联位点位于STRN基因（rs7561572，p=1.98×10^?18），而最强厚度关联位点位于HBEGF基因（rs4150212，p=2.59×10^?12）。区域分析显示，面积相关位点沿喙尾梯度分布，例如SHTN1基因在膝部与前体部重叠，FOXO3基因在后体部与峡部重叠，而IQCJ-SCHIP1在峡部与压部重叠。压部面积与厚度的最强关联均位于FAM53B基因（面积p=2.02×10^?24，厚度p=6.28×10^?22），该基因参与Wnt信号通路调控。

SNP heritability and genetic correlation between cohorts

利用LDSC和GCTA分析，研究发现CC形态指标具有中高程度的遗传力（UKB队列h²_SNP范围0.42–0.71）。总面积和平均厚度在UKB和ABCD队列间显示出中等至高度的遗传相关性（rg≈0.40–0.49），表明CC的遗传架构在生命周期中部分稳定。年龄相关的白质变化可能是队列间相关性差异的原因之一。

Gene-mapping and gene-set enrichment analyses

基因富集分析显示，CC形态关联基因显著富集于染色质开放区域的组蛋白修饰相关通路。总面积关联基因最强富集于突触后特化（postsynaptic specialization）相关通路，而压部面积关联基因则富集于ERBB2调控细胞运动等信号转导通路。峡部厚度关联基因在胎儿大脑和小脑组织中表达显著富集，提示早期发育阶段的关键作用。

Tissue-specific and cell-type-specific expression of corpus callosum associated genes

通过染色质注释分析，研究发现压部面积和厚度相关变异在胎儿大脑组蛋白标记中显著富集。后体部面积在髓系细胞中表现出遗传力富集，峡部面积在先天淋巴细胞中富集，提示免疫细胞在CC后部形态塑造中的重要作用。单细胞RNA测序分析显示，CC总厚度与颞中回少突胶质细胞表达显著相关。

LAVA-TWAS

LAVA-TWAS分析发现，峡部面积和厚度与成纤维细胞中ATP13A2表达呈正相关（ρ=0.48，p=1.58×10^?7），而膝部面积与KANSL1基因剪接变异在成纤维细胞中呈现强烈关联。这些发现提示溶酶体介导的细胞凋亡和RNA剪接调控在CC形态发育中的潜在机制。

Genetic overlap of corpus callosum and cerebral cortex architecture

研究发现CC表型与扣带皮层厚度呈负遗传相关性，而与新皮层厚度呈正相关。GSMR分析显示，CC总面积对楔前叶表面积存在单向负向因果效应（b_xy=-0.50，p=0.0002）。局部遗传关联分析发现，2p22.2细胞遗传带上的多个基因（如STRN、HEATR5B）在CC与皮层表面积关联中发挥重要作用，提示Wnt信号通路和树突钙信号在神经发育中的关键角色。

Genetic overlap of corpus callosum and associated neuropsychiatric phenotypes

研究首次报道了CC与神经质和帕金森病（PD）的局部遗传关联。膝部面积与神经质在17q21.31细胞遗传带上呈负相关（涉及CRHR1、KANSL1等基因），而与PD风险呈正相关（最强关联基因为MAPT）。这些发现揭示了CRH系统应激反应和tau蛋白剪接在CC形态与神经精神疾病共享遗传机制中的重要作用。

本研究通过大规模GWAS荟萃分析，首次全面揭示了人类胼胝体及其亚区的遗传架构，证实了面积与厚度指标受不同遗传因素影响。研究发现强调了免疫介导的细胞凋亡在CC后部修剪中的关键作用，以及早期发育阶段染色质开放区域对CC形态的影响。尤为重要的是，研究首次发现了CC与帕金森病、神经质等性状的局部遗传重叠，为理解大脑连接受损相关疾病的病因提供了新的分子视角。这些发现不仅深化了对大脑结构发育遗传机制的认识，也为未来针对特定神经发育障碍的干预策略提供了重要的遗传学依据。