孟德尔随机化揭示儿童期虐待导致神经精神疾病的可干预通路与表观遗传标记

《The British Journal of Psychiatry》：Mendelian randomisation reveals modifiable pathways and epigenetic markers from childhood maltreatment to neuropsychiatric disorders

本研究针对儿童期虐待(CM)与神经精神疾病关联中介导机制不明的争议问题，采用两样本孟德尔随机化(MR)方法，通过对超14万人基因组数据进行分析，发现儿童期虐待显著增加注意缺陷/多动障碍(ADHD)、重度抑郁障碍(MDD)和精神分裂症风险，并首次证实成瘾行为、认知功能和社会经济因素介导4.14%-22.17%的效应，同时鉴定出10个与疾病相关的DNA甲基化(CpG)位点。该研究为制定针对性的早期干预策略提供了重要循证依据。

在全球范围内，有超过10亿儿童经历过儿童期虐待，这一数字在COVID-19疫情期间进一步上升。儿童期虐待包括身体、性和情感虐待，以及情感和身体忽视，对18岁以下个体的健康、生存和发展造成危害。尽管观察性研究提示儿童期虐待与神经精神疾病之间存在关联，但由于存在环境混杂因素和遗传风险因素，确切的因果关系和中介机制一直存在争议。

为了澄清这些问题，香港大学的研究团队在《The British Journal of Psychiatry》上发表了一项创新性研究。研究人员采用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)这一方法，利用遗传变异作为工具变量来推断暴露（儿童期虐待）与结局（神经精神疾病）之间的因果关系，从而克服传统观察性研究的局限性。

研究团队采用了多种先进的遗传分析方法。主要技术包括：两样本孟德尔随机化评估儿童期虐待对六种神经精神疾病的因果效应；两步孟德尔随机化分析中介变量的间接效应；多变量孟德尔随机化评估调整中介变量后的直接效应；表观遗传孟德尔随机化分析DNA甲基化与疾病的关联。研究数据来源于公开的全基因组关联研究(GWAS)和表观基因组关联研究(EWAS)汇总统计数据，样本量最高达500,199人。关键分析采用逆方差加权(IVW)法作为主要方法，并进行多种敏感性分析验证假设。

遗传预测的儿童期虐待对神经精神疾病风险的影响

研究发现，遗传预测的儿童期虐待显著增加ADHD（比值比10.09）、MDD（比值比1.89）和精神分裂症（比值比5.89）的风险，而与焦虑症、自闭症谱系障碍和双相障碍无显著因果关联。敏感性分析支持这些结果的稳健性，连锁不平衡评分回归显示大多数分析不受样本重叠的混杂影响。

两步孟德尔随机化：中介变量的间接效应

研究确定了多种中介变量在儿童期虐待与神经精神疾病关系中的作用。对于ADHD，吸烟 initiation（18.98%）、物质滥用（20.38%）和休闲屏幕时间（9.74%）是重要的成瘾相关中介因素，而教育程度（11.42%）、执行功能（4.97%）和智力（6.50%）则是认知保护性因素。对于MDD，休闲屏幕时间（9.90%）、教育程度（6.51%）和执行功能（9.27%）是主要中介因素。对于精神分裂症，风险耐受性（22.17%）和执行功能（19.26）介导了最大比例的效应。

多变量孟德尔随机化：儿童期虐待的直接效应

调整所有显著中介变量后，儿童期虐待对ADHD的直接效应（比值比2.57）和精神分裂症的直接效应（比值比5.10）均低于总效应，表明中介因素解释了部分效应。然而，对MDD的直接效应（比值比1.95）基本保持不变，提示儿童期虐待对MDD的影响主要通过其他未测量的机制实现。

表观遗传孟德尔随机化和共定位分析

研究发现26个儿童期虐待相关CpG位点与神经精神疾病显著相关，其中10个位点有强共定位证据。这些位点附近的基因涉及神经纤维缠结形成（CLU、MAPT、HNRNPK）和mTORC1通路（RPTOR）等关键生物过程，为理解儿童期虐待影响神经精神健康的分子机制提供了新线索。

这项研究首次系统性地揭示了儿童期虐待导致神经精神疾病的中介机制和表观遗传基础。研究结果强调需要采取预防策略降低儿童期虐待发生率，包括加强对高风险家庭的支持，以及在临床中筛查儿童期虐待史并采取针对成瘾行为、认知功能和社会经济因素的综合干预措施。尽管研究存在某些局限性，如主要基于欧洲血统数据和自我报告测量，但其为开发减少儿童期虐待长期影响的靶向干预提供了重要科学依据。