METTL14整合了源自肿瘤的SAM（小亚基甲基转移酶），从而驱动胰腺癌中副腮腺区域的表观遗传重编程

肿瘤通过METTL14调控SAM介导的ADM m6A修饰增强LPBNGlut→PVT/LH神经回路活性，引发脑重塑和疼痛抑郁共病，甲硫氨酸限制饮食可降低SAM水平从而缓解症状并抑制肿瘤生长。

亮点

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METTL14 在 LPBN^Glu 中调节肿瘤来源的 S-腺苷甲硫氨酸（SAM），从而在胰腺导管腺癌（PDAC）中缓解疼痛和抑郁症状

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METTL14 通过修饰肾上腺髓质素（ADM）上的 m6A 基因，增强 LPBN^Glu 神经元的兴奋性

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LPBN^Glu → PVT/LH 神经回路介导 PDAC 诱导的脑部重塑和并发症

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限制甲硫氨酸摄入的饮食可降低 SAM 水平，从而减少并发症并抑制肿瘤生长

总结

肿瘤与神经之间的相互作用驱动癌症进展和神经症状，但肿瘤如何重新连接脑回路仍不清楚。本研究发现，侧副交感核谷氨酸能神经元（LPBN^Glu）中上调的甲基转移酶类似物 14（METTL14）是胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠疼痛和抑郁并发症的关键调控因子。抑制 METTL14 可逆转 PDAC 诱导的神经元过度兴奋，并改善行为缺陷。从机制上看，METTL14 调节肿瘤来源的 S-腺苷甲硫氨酸（SAM），促进肾上腺髓质素（ADM）mRNA 的 N6-甲基腺苷（m6A）修饰，从而增强神经元激活，并增强 LPBN^Glu 向室旁丘脑（PVT）和外侧下丘脑（LH）的投射。抑制 ADM 或通过化学遗传学/光遗传学方法沉默 LPBN^Glu → PVT^Glu/LH^Glu 神经回路可显著减轻并发症。此外，PDAC 患者和小鼠体内的循环 SAM 水平升高会放大这一通路的作用。限制甲硫氨酸摄入的饮食（MRD）可降低 SAM 水平，减轻并发症并抑制肿瘤生长。我们的发现揭示了 SAM-METTL14-ADM 轴以及 LPBN^Glu → PVT^Glu/LH^Glu 神经回路在 PDAC 诱导的脑部重塑中的作用，表明 MRD 是一种有前景的治疗策略，有望改善患者预后。

图形摘要