BACH1通过表观遗传抑制STAT3抗氧化通路驱动肺缺血再灌注损伤中铁死亡的新机制

《Archives of Biochemistry and Biophysics》：BACH1 Drives Ferroptosis in Lung Ischemia-Reperfusion Injury Through Epigenetic Suppression of STAT3-Mediated Antioxidant Defense

肺缺血再灌注损伤(LIRI)是肺移植主要并发症，其机制尚未完全阐明。本研究首次揭示转录因子BACH1通过KDM4C/PU.1/SHP1信号轴表观遗传抑制STAT3介导的GPX4/SLC7A11/FTH1抗氧化防御通路，从而驱动肺泡上皮细胞铁死亡的新机制。研究人员通过生物信息学分析、细胞缺氧复氧模型和大鼠LIRI模型，证实BACH1过表达可上调组蛋白去甲基化酶KDM4C，降低H3K9me3甲基化水平，激活转录因子PU.1，促进SHP1介导的STAT3去磷酸化，最终导致抗氧化蛋白表达下调而诱发铁死亡。该发现为LIRI防治提供了新的潜在治疗靶点。

每当进行肺移植手术时，医生们最担心的并发症之一就是肺缺血再灌注损伤(LIRI)。这种损伤不仅显著增加围手术期并发症发生率，还严重影响患者术后恢复和长期预后。尽管研究人员对LIRI的病理生理机制已有一定认识，但其复杂的分子机制仍未完全阐明，目前尚无有效的靶向治疗方法。

近年来，一种新型细胞死亡方式——铁死亡(ferroptosis)引起了科学界的广泛关注。铁死亡不同于传统的细胞凋亡，其主要特征是铁依赖的脂质过氧化物积累。这种细胞死亡方式在多种病理状态中扮演重要角色，包括肿瘤、神经退行性疾病和再灌注损伤。特别是在LIRI中，铁死亡导致的细胞损伤已被报道为其关键病理机制之一。

在这项发表于《Archives of Biochemistry and Biophysics》的研究中，Ying Gu等人将目光投向了转录因子BACH1(BTB and CNC homology 1)。BACH1是一种参与氧化应激反应、细胞增殖和凋亡等多种生物过程的转录抑制因子，其异常表达可破坏细胞铁稳态。先前研究表明，BACH1在癌症和心血管疾病中发挥重要作用，但在LIRI中的具体角色尚不清楚。

研究人员提出一个科学假设：在缺氧复氧条件下，BACH1的上调可能通过影响下游靶点KDM4C、PU.1和SHP1，进而调控与铁死亡相关的STAT3、GPX4、SLC7A11和FTH1信号通路。为了验证这一假设，他们开展了一系列严谨的实验研究。

主要技术方法

本研究整合生物信息学分析和实验验证策略。首先对GSE9634数据集进行转录组分析，筛选LIRI中BACH1调控网络。实验部分采用MLE-12肺泡上皮细胞建立缺氧复氧模型，通过慢病毒载体实现BACH1的过表达和敲低，并应用PU.1/SHP1抑制剂进行干预。检测指标包括蛋白质印迹、免疫荧光分析蛋白表达，ELISA法测定氧化应激标志物(MDA、ROS)和抗氧化酶(SOD)活性。同时建立大鼠LIRI模型进行体内验证，通过组织病理学、TUNEL染色和免疫组化评估损伤程度。

转录组分析揭示BACH1介导的调控网络

通过对GSE9634数据集的全面生物信息学分析，研究人员在肺缺血再灌注损伤中鉴定出298个显著差异表达基因，其中206个上调，92个下调。主成分分析显示对照组和损伤肺组织之间存在明显分离。功能富集分析揭示了BACH1调控网络的独特生物学特征，发现BACH1与KDM4C和PU.1呈正相关，而与STAT3呈负相关。

BACH1通过表观遗传机制调控下游信号通路

细胞实验结果表明，BACH1过表达可上调KDM4C，降低H3K9me3甲基化水平，并激活转录因子PU.1。这一表观遗传调控过程促进了SHP1介导的STAT3去磷酸化，从而抑制了抗氧化蛋白GPX4、SLC7A11和FTH1的表达，最终导致铁死亡增加。值得注意的是，PU.1/SHP1抑制剂的干预能够恢复STAT3磷酸化和抗氧化蛋白表达，显著减轻氧化损伤。

体内实验验证BACH1的病理作用

大鼠LIRI模型研究进一步证实了BACH1的关键作用。BACH1过表达加重了肺组织损伤和细胞凋亡，而BACH1敲低则表现出保护作用。免疫组织化学分析显示，在损伤组织中BACH1上调伴随着磷酸化STAT3和SLC7A11表达的降低，这与体外实验结果高度一致。

研究结论与讨论

本研究系统阐明了BACH1在肺缺血再灌注损伤中驱动铁死亡的分子机制。BACH1通过KDM4C/PU.1/SHP1信号轴，表观遗传地抑制STAT3介导的抗氧化防御通路，从而导致GPX4、SLC7A11和FTH1等关键抗氧化蛋白表达下调，加剧铁死亡过程。

这一发现具有重要的科学意义和临床价值。首先，它揭示了BACH1在LIRI中先前未被认识的作用，完善了我们对铁死亡调控网络的理解。其次，研究确定的KDM4C/PU.1/SHP1/STAT3信号通路为LIRI的防治提供了多个潜在干预靶点。针对BACH1或其效应分子的特异性抑制剂可能成为预防或治疗LIRI的新策略。

特别值得注意的是，本研究发现的表观遗传调控机制为理解氧化应激相关疾病提供了新视角。组蛋白去甲基化酶KDM4C作为BACH1下游效应分子的鉴定，扩展了我们对表观遗传修饰在缺血再灌注损伤中作用的认识。此外，STAT3通常被认为是细胞保护因子，但在特定条件下其异常抑制可能促进铁死亡，这一发现对理解STAT3信号通路的双重功能具有重要意义。

未来研究可进一步探索BACH1在不同类型细胞中的特异性作用，以及其与其他细胞死亡方式的交互作用。临床转化方面，开发针对BACH1信号通路的小分子抑制剂或激动剂，可能为肺移植患者提供新的治疗选择。

总之，这项研究不仅深化了对肺缺血再灌注损伤机制的理解，而且为开发新的治疗策略奠定了理论基础，具有重要的科学价值和临床意义。