基于ctDNA动态监测的LS-SCLC预后算法开发及巩固免疫治疗获益预测研究

《Cell Communication and Signaling》：Integrated circulating tumor DNA-based prognostic algorithm for limited stage small-cell lung cancer under definitive chemoradiotherapy and utility in consolidation immunotherapy benefit prediction

本研究针对无法手术的局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)患者缺乏可靠生物标志物筛选从根治性放化疗(dCRT)后免疫治疗中获益人群的临床难题，通过整合基线肿瘤组织基因分析和系列循环肿瘤DNA(ctDNA)监测数据，开发了基于贝叶斯推断的预后算法。研究发现PTEN突变与抗原加工呈递通路富集相关且预示更好生存，而结合ctDNA检测、预防性颅脑照射(PCI)和肿瘤缩小的算法能准确预测3年进展风险，并成功识别出dCRT后从巩固免疫治疗(IO)中显著获益的高危患者群体，为LS-SCLC个体化治疗提供了重要依据。

　　

在肺癌的众多亚型中，小细胞肺癌(SCLC)约占新发病例的15%，其中局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)患者若不适合手术治疗，传统上接受根治性放化疗(dCRT)联合预防性颅脑照射(PCI)。尽管初期治疗有效，但疾病快速进展和不良预后仍是严峻挑战，III期患者的中位总生存期(OS)仅12-18个月。ADRIATIC研究证实dCRT后巩固免疫治疗(如Durvalumab)可显著改善生存，然而并非所有患者均能获益，因此寻找可靠生物标志物筛选获益人群成为临床迫切需求。

以往研究已发现SCLC中存在多种反复出现的遗传改变，如TP53、RB1等抑癌基因失活突变和PI3KCA等癌基因激活突变。但LS-SCLC基线肿瘤组织获取困难限制了生物标志物探索。循环肿瘤DNA(ctDNA)作为一种非侵入性液体活检技术，在肺癌治疗反应评估、疾病进展追踪和个体化策略制定中展现出优势。尽管已有研究提示ctDNA在LS-SCLC预后预测中的价值，但其在治疗各阶段的作用及在巩固免疫治疗获益预测中的潜力尚未在大型队列中得到充分研究。

为解决这一难题，傅瑶、周建明等研究人员开展了这项创新性研究，旨在开发基于ctDNA的预后算法，用于LS-SCLC患者的风险分层和巩固免疫治疗获益预测。研究成果发表在《Cell Communication and Signaling》杂志。

研究主要关键技术方法包括：收集203例接受dCRT的LS-SCLC患者基线肿瘤组织样本和cBioPortal公共数据库218例LS-SCLC数据，进行预后相关遗传改变筛选；利用Pulmocan面板对训练队列(n=49)和验证队列(n=32)的dCRT患者及86例接受巩固免疫治疗患者的系列血浆样本(诱导化疗后和胸部放疗期间)进行靶向测序；采用弹性网络惩罚Cox回归和贝叶斯推断方法整合ctDNA检测与临床特征建立预后预测模型。

组织基线PTEN改变是LS-SCLC的积极预后生物标志物

对203例LS-SCLC基线肿瘤组织的基因分析显示，TP53和RB1是最常见突变基因，检出率分别达93%和82%。在突变频率≥5%的基因中，仅PTEN突变与更好的无进展生存期(PFS，p=0.047)和总生存期(OS，p=0.040)显著相关。外部验证队列也观察到PTEN突变患者的OS改善趋势(p=0.064)。转录组分析发现PTEN突变型LS-SCLC富集于抗原加工呈递、蛋白酶体、T细胞免疫等免疫相关通路。研究还发现RTK-RAS通路致病性突变患者预后更差，且该通路突变状态与肿瘤突变负荷增加相关。

dCRT期间ctDNA结合特征预测LS-SCLC预后

研究发现诱导化疗后(post-ICT)和胸部放疗期间(TRT)的ctDNA检测阳性均与较差PFS显著相关。通过弹性网络回归筛选出四个预测因子：ICT后肿瘤缩小、PCI治疗、post-ICT ctDNA和TRT ctDNA检测。模型在训练队列中表现出良好校准和判别能力，36个月时间依赖性AUC达0.791。按风险评分分层后，低危组患者3年无进展生存率约80%，显著优于高危组(p<0.001)。多变量Cox回归证实风险分组是PFS的独立预测因子。

测试队列性能评估与分界值优化

在测试队列中，模型判别能力有所下降(36个月AUC=0.671)，进展患者风险评分高于非进展患者的趋势仍存在(p=0.055)。研究发现用于风险分层的最佳分界值随预测时间点而异，12个月分界值(2.60)高于36个月分界值(1.172)，表明更高分界值更适合识别侵袭性强、短期进展风险高的患者。采用12个月分界值重新分类后，测试队列中高危患者表现出显著更差的PFS(p<0.01)和OS(p=0.01)。

贝叶斯预测算法的开发与评估

为解决小样本队列问题，研究建立了贝叶斯推断生存预测算法支持持续知识更新。该算法在训练队列中判别PD的AUC达0.796，36个月时间依赖性AUC为0.763。按12个月分界值(0.463)分层后，低危患者PFS显著优于高危组(p=0.008)。将测试队列数据作为新证据更新模型后，进展患者的贝叶斯预测评分显著高于非进展患者(p<0.001)，更新后的风险分组仍是LS-SCLC患者预后的独立预测因子。

巩固免疫治疗的生存获益仅限于dCRT下高PD风险患者

将更新后的贝叶斯算法应用于ctDNA IO队列，按分界值将患者分为三组。显著的是，仅在贝叶斯预测评分>0.457的高危患者中，dCRT后巩固免疫治疗与显著改善的PFS相关(IO队列vs dCRT队列，p<0.001)，且这种关联在多变量调整后仍保持显著。而在中危(评分0.319-0.457)和低危(评分<0.319)患者中未观察到明显PFS改善。随着高危患者分类分界值的提高，调整后的风险比(HR)呈下降趋势，表明更可能发生进展的患者从巩固IO中获益更多。

研究结论与讨论部分强调，本研究首先通过基线肿瘤组织分析发现PTEN突变是有利预后标志物且与免疫富集微环境相关，但其低发生率限制了广泛应用潜力。通过系列ctDNA监测整合临床特征建立的生存预测算法可实现个体化风险评估，而贝叶斯方法的应用使模型能够持续更新，适应小样本异质性队列的挑战。研究证实dCRT期间ctDNA动态监测是预测LS-SCLC进展和识别巩固免疫治疗获益人群的关键方法，高危患者群体显著受益于巩固免疫治疗的发现具有重要临床意义。

该研究也存在一定局限性，包括相对较小的ctDNA队列样本量、缺乏外部验证队列、基线ctDNA样本缺失以及TRT期间ctDNA检测时间点不统一等。未来需要更大规模的前瞻性研究验证这些发现，并进一步探索ctDNA动力学在放疗期间的预测价值。

总之，这项研究为LS-SCLC的个体化治疗提供了重要见解，建立的ctDNA-based预后算法和贝叶斯预测框架为未来生物标志物驱动的临床决策奠定了基础，有望改善这一难治性疾病的治疗结局。