肠道菌群代谢物ImP通过PPAR信号通路改善脂质代谢：高脂饮食诱导肥胖的新干预策略

《Lipids in Health and Disease》：Imidazole propionate ameliorates lipid metabolism in adipocytes to attenuate high-fat diet-induced obesity via PPAR signaling pathway

本研究针对高脂饮食（HFD）诱导肥胖的防治难题，探讨了组氨酸衍生微生物代谢物Imidazole propionate（ImP）对脂质代谢的调控作用。通过斑马鱼幼虫和人类脂肪细胞模型，结合转录组测序技术，发现ImP能显著抑制PPAR信号通路关键组分（FABP4、ACSL4、CEBPα等），从而减轻脂质积累。该研究首次揭示ImP作为肠道微生物代谢物在肥胖干预中的潜力，为代谢性疾病治疗提供了新靶点。

　　

随着全球肥胖患病率的持续攀升，与之相关的代谢综合征、2型糖尿病（T2D）和心血管疾病等健康问题日益严峻。高脂饮食（HFD）作为肥胖的主要诱因之一，不仅直接导致脂质过度沉积，还会引起肠道菌群失调，破坏宿主代谢平衡。尽管研究表明肠道微生物代谢物（如短链脂肪酸SCFAs、脂多糖LPS等）在肥胖调控中发挥作用，但具体哪些代谢物能有效缓解HFD诱导的肥胖仍不清楚。

在这项发表于《Lipids in Health and Disease》的研究中，林彩玉等团队通过血浆代谢组学分析发现，HFD喂养的小鼠体内组氨酸代谢通路显著下调，其中微生物代谢物Imidazole propionate（ImP）的下降尤为突出。ImP是一种由组氨酸经肠道菌群代谢产生的化合物，化学式为C₆H₈N₂O₂。为探究其功能，研究人员首先在斑马鱼幼虫和人类脂肪细胞中评估了ImP的安全性，确定250μM（斑马鱼）和100μM（脂肪细胞）为有效且无毒的干预浓度。

研究的关键技术方法包括：建立HFD诱导的肥胖小鼠模型（C57BL/6雄性小鼠，15周喂养）和斑马鱼幼虫模型（4-15天受精后dpf）；通过UPLC-LC/MS进行非靶向代谢组学分析；使用尼罗红（Nile Red）和油红O（Oil Red O）染色定量脂质积累；采用RNA测序（RNA-seq）和KEGG通路富集分析挖掘分子机制；通过Western blot和qPCR验证关键蛋白及基因表达。

长期HFD喂养引发广泛代谢重编程

与普通饮食（Chow）组相比，HFD组小鼠体重增加约30%，白色脂肪组织（eWAT和iWAT）脂质沉积显著增多。代谢组学分析显示，HFD小鼠血浆中43.37%的差异代谢物属于脂质类，26.77%为氨基酸类，其中组氨酸代谢通路受影响最显著。

HFD显著破坏组氨酸代谢

KEGG通路富集分析发现，组氨酸代谢是下调最明显的通路之一。ImP作为该通路的关键代谢物，在HFD组中表达显著降低，提示其可能与肥胖发生相关。

ImP改善斑马鱼幼虫脂质积累

在斑马鱼DIO模型中，ImP干预（250μM）显著减少了HFD引起的脂质沉积。尼罗红和油红O染色均显示，ImP处理组幼虫肠道和肝脏区域的脂滴数量明显减少，且效果在长期（8-15 dpf）干预中持续存在。

ImP抑制人类脂肪细胞脂质积累

在人类前脂肪细胞分化过程中，ImP（100μM）处理使脂滴体积减小，油红O染色强度和细胞内甘油三酯（TG）含量显著下降。qPCR结果显示，ImP下调了脂肪生成关键基因（CEBPα、CEBPβ、FABP4、PLIN1）的表达。

ImP通过PPAR信号通路改善脂质代谢

RNA-seq鉴定出446个差异表达基因（DEGs），KEGG分析表明PPAR通路是ImP作用的核心靶点。Western blot验证ImP显著抑制PPARγ及其下游蛋白（FABP4、ACSL4、CEBPα）的表达。此外，ImP未影响AMPK或mTORC1通路相关蛋白（如p-AMPK、p-4EBP1）的磷酸化，说明其作用具有通路特异性。

本研究首次阐明ImP通过抑制PPAR信号通路减轻脂质积累，为肠道菌群-宿主代谢轴提供了新的分子证据。尽管既往研究报道ImP在T2D中可能加剧胰岛素抵抗，但本研究在肥胖模型中揭示了其抗脂质沉积的积极作用，这种差异可能与疾病模型及作用组织有关。未来需进一步解析ImP调控PPAR通路的具体下游效应器，以及其在人体中的临床转化潜力。总之，ImP作为一种微生物代谢物，有望成为预防或治疗HFD诱导肥胖的创新型干预策略。