HIV感染中NK细胞迁移受损的新机制：TIGIT通过抑制HIF-1α依赖性糖酵解调控免疫功能障碍

《Cell Death & Disease》：Impaired natural killer cell migration in HIV-infected individuals is caused by TIGIT-mediated inhibition of HIF-1α-dependent glycolysis

语 本研究针对HIV感染背景下自然杀伤（NK）细胞迁移能力下降的机制展开探索，发现抑制性受体TIGIT通过阻断PI3K/AKT/mTORC1和ERK信号通路，抑制HIF-1α依赖性糖酵解，进而削弱NK细胞迁移功能。该研究不仅揭示了HIV免疫逃逸的新机制，还为通过靶向TIGIT恢复NK细胞功能的免疫治疗策略提供了理论依据。

　　

在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的漫长战役中，免疫系统的功能失调一直是制约治疗效果的核心难题。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）能有效抑制病毒复制，但部分患者仍无法实现免疫重建，被称为免疫非应答者（INR），其CD4⁺ T细胞数量持续低下，面临更高的机会性感染和肿瘤风险。自然杀伤细胞（NK细胞）作为先天免疫的“先锋部队”，在清除病毒感染细胞和调控免疫应答中扮演关键角色。然而，HIV感染如何影响NK细胞的迁移能力，进而削弱其抗病毒功能，此前尚不明确。

中国医科大学附属第一医院感染科研究团队在《Cell Death and Disease》发表的最新研究中，首次系统揭示了HIV感染背景下NK细胞迁移功能受损的代谢调控机制。研究发现，NK细胞的迁移能力在HIV感染者中显著下降，且与CD4⁺ T细胞数量呈正相关。进一步机制研究表明，迁移缺陷源于糖酵解代谢途径的抑制，而这一过程受到抑制性受体TIGIT的调控。TIGIT通过干扰PI3K/AKT/mTORC1和ERK信号通路，下调低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达，最终导致糖酵解关键酶活性和葡萄糖摄取能力下降，破坏细胞骨架重组所需的能量供应。

研究团队通过多种关键技术验证上述假说：首先利用跨室迁移实验（Transwell）评估NK细胞对趋化因子CXCL12的响应；采用海马分析仪（Seahorse Analyzer）检测细胞外酸化率（ECAR），量化糖酵解水平；通过流式细胞术分析细胞表面受体（如CXCR4、GLUT-1）和细胞内信号分子磷酸化状态；结合基因集富集分析（GSEA）挖掘公共数据库（GEO: GSE25669）中NK细胞的转录组特征；并使用特异性抑制剂（如2-DG、BAY 87）或阻断抗体（抗TIGIT）进行功能干预。所有实验均以健康对照（HC）和HIV感染者的外周血NK细胞为样本，确保临床相关性。

研究结果分析

1. NK细胞迁移在HIV感染中受损且与疾病进展相关

通过CXCL12诱导的迁移实验发现，未接受ART的HIV感染者、免疫应答者（IR）和INR的NK细胞迁移能力均显著低于健康对照，且INR组损伤最为严重。迁移能力与CD4⁺ T细胞计数正相关，提示NK细胞功能与整体免疫状态紧密关联。进一步分析发现，HIV感染者的NK细胞中F-肌动蛋白（F-Actin）水平降低，而磷酸化丝切蛋白（p-cofilin）水平升高，表明细胞骨架重组受阻。值得注意的是，CXCR4表达量无显著变化，说明迁移缺陷并非由趋化因子受体表达异常引起。

2. 糖酵解缺陷是NK细胞迁移受限的关键原因

GSEA分析显示，HIV感染者的NK细胞中与细胞迁移和肌动蛋白调控相关的基因集显著下调。糖酵解相关基因（如HK1、PFKFB3、ALDOA等）表达降低，且与细胞骨架蛋白ACTN1表达正相关。功能实验证实，HIV感染者的NK细胞基础糖酵解和糖酵解容量均下降，葡萄糖转运蛋白GLUT-1表达和2-NBDG摄取减少。抑制糖酵解（如使用2-DG或葡萄糖剥夺）可直接削弱NK细胞迁移和F-Actin聚合，证明糖酵解是迁移的能量基础。

3. PI3K/AKT/mTORC1和ERK通路调控NK细胞迁移

CXCL12刺激可激活AKT、S6（mTORC1下游指标）和ERK的磷酸化。使用通路抑制剂（LY294002、MK-2206、雷帕霉素、SCH772984）后，NK细胞的F-Actin水平和迁移能力均受抑制，表明PI3K/AKT/mTORC1和ERK信号是连接趋化因子刺激与细胞运动的核心桥梁。

4. TIGIT通过抑制信号通路和HIF-1α破坏糖酵解

HIV感染者的NK细胞中TIGIT表达显著升高，且TIGIT⁺细胞显示更低的GLUT-1表达和葡萄糖摄取。阻断TIGIT可恢复PI3K/AKT/mTORC1和ERK通路的磷酸化水平，提升糖酵解活性和HIF-1α表达；反之，使用TIGIT配体CD155则产生相反效果。HIF-1α抑制剂BAY 87可逆转TIGIT阻断带来的迁移改善，证实HIF-1α是TIGIT调控通路的下游关键节点。

结论与意义

本研究首次揭示HIV感染中NK细胞迁移功能受损的代谢机制：TIGIT通过抑制PI3K/AKT/mTORC1和ERK信号通路，下调HIF-1α表达，进而削弱糖酵解供能，最终破坏细胞骨架重组和迁移能力。这一发现不仅解释了INR患者免疫恢复不佳的部分原因，还为靶向TIGIT的免疫治疗提供了理论支持。例如，抗TIGIT抗体或可恢复NK细胞的代谢活性和迁徙能力，增强其对病毒储存库的清除效果。研究深化了对免疫代谢与细胞运动耦合机制的理解，为慢性病毒感染和肿瘤免疫治疗提供了新的干预思路。