GLP-1受体激动剂和替泽帕肽可能降低肥胖患者的心力衰竭风险，但对患有心血管疾病或肾病的非肥胖患者无效：一项系统评价和荟萃分析

《Metabolism》：GLP-1RAs and tirzepatide may reduce heart failure risk in obese but not in non-obese patients with cardiovascular or renal disease: A systematic review and meta-analysis

本研究系统评估了GLP-1受体激动剂和替尔泊肽在合并心血管或肾脏疾病患者中的疗效与安全性，通过18项随机对照试验（纳入9800例患者）亚组分析发现，两者均显著降低主要复合终点、心血管死亡及全因死亡率，且安全性良好。肥胖患者的心力衰竭住院风险可能进一步降低。

　　

朱张|关向峰|孔茂伟|夏萌|杨宇|张春香

西南医科大学附属医院心脏病科，教育部医学电生理学重点实验室，心血管疾病基础医学研究创新中心，四川省泸州市646000

摘要

背景

心血管疾病（CVD）和慢性肾脏疾病（CKD）常常共存，肥胖和2型糖尿病（T2D）是导致不良结局的主要因素。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）和替扎帕肽除了能够控制血糖外，还显示出对心脏和肾脏的保护作用，但其在不同代谢类型患者中的疗效尚不明确。

方法

本综述在PROSPERO数据库（CRD420251088042）中进行了前瞻性注册。检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library（2015年1月至2025年7月）中关于GLP-1RAs或替扎帕肽与安慰剂在心血管或肾脏疾病患者中比较的随机对照试验（RCTs）。根据T2D和肥胖状况进行了亚组分析。

结果

共纳入18项RCT（n = 97,800），涉及8种GLP-1RAs和替扎帕肽，主要招募了已确诊的心血管或肾脏疾病患者。GLP-1RAs显著降低了主要复合结局的风险（RR 0.88，95% CI 0.84–0.91，P < 0.001）。GLP-1RAs还显著降低了全因死亡风险（RR 0.88，95% CI 0.84–0.92，P < 0.001）和心血管疾病死亡风险（RR 0.88，95% CI 0.83–0.93，P < 0.001）。尽管GLP-1RAs对因心力衰竭住院的总体影响没有统计学意义（RR 0.92，95% CI 0.78–1.08），但在肥胖患者中观察到了潜在益处（交互作用P = 0.02），值得进一步研究。GLP-1RAs的整体安全性较好，与安慰剂相比，严重不良事件的发生率较低（RR 0.93，95% CI 0.89–0.99，P = 0.01）和心脏不良事件的发生率也较低（RR 0.90，95% CI 0.85–0.96，P < 0.01）。

结论

在心血管或肾脏疾病患者中，GLP-1RAs和替扎帕肽提供了持续的心脏和肾脏保护作用，对于肥胖患者可能有助于减少因心力衰竭住院的风险。

引言

慢性肾脏疾病（CKD）和心血管疾病（CVD）是全球主要的死亡和残疾原因，且经常共存，相互加剧病情进展[1,2]。流行病学研究表明，超过三分之一的心血管事件发生在已有肾功能障碍的个体中，而心力衰竭——CKD患者的常见并发症——与更高的住院率和死亡率相关[3,4]。此外，2型糖尿病（T2D）和肥胖的发病率不断增加，进一步加重了全球的心脏和肾脏疾病负担[5,6]。在这种情况下，迫切需要开发治疗策略，同时解决代谢紊乱问题并减轻不良的心脏和肾脏后果。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）最初作为降糖药物开发，最近因其除控制血糖外的多效益而受到广泛关注[7,8]。越来越多的心血管结局试验（CVOTs）表明，GLP-1RAs显著降低了2型糖尿病患者的主要不良心血管事件（MACE）的风险，减缓了肾功能下降的进程，并减少了因心力衰竭住院的次数[9], [10], [11], [12]。它们的降压、抗肥胖和抗炎作用重新定义了其作为兼具心脏和肾脏保护作用的药物的地位[13,14]。最近一项大型网络荟萃分析比较了7种GLP-1RAs和多激动剂在超重或肥胖成人中的减肥效果，显示某些药物具有更强的减肥效果，表明更积极的体重减轻可能有助于降低肥胖患者的心力衰竭风险[15]。

然而，GLP-1RAs在不同基线代谢状态（如肥胖和T2D）中的疗效仍不清楚。肥胖以慢性低度炎症为特征，通过内皮功能障碍、血脂异常和肾小球高滤过等机制促进胰岛素抵抗，并加速心血管和肾脏疾病的进展[16,17]。2型糖尿病通过糖毒性、氧化应激和晚期糖基化终产物的积累等途径加重血管和肾脏损伤[18]。现有研究表明，GLP-1RAs作用于多种病理途径，其治疗效果可能因是否存在肥胖或糖尿病而异[19,20]。最近的一项研究报道，体质指数（BMI）可能影响GLP-1RAs在2型糖尿病中的心脏保护作用（但不会影响肾脏保护作用），这支持了我们按肥胖状况进行分层的做法[21]。此外，由于2型糖尿病和肥胖经常共存，并且都是不良心脏和肾脏结局的独立风险因素[22,23]，因此研究这些代谢状态是否会影响GLP-1RAs的疗效具有临床意义。

虽然多项荟萃分析已经证实了GLP-1RAs在2型糖尿病患者中的心脏和肾脏保护作用，但大多数研究并未具体考察其在已有心血管或肾脏疾病患者中的不同效应。我们的研究通过按肥胖和糖尿病状况进行详细亚组分析，为GLP-1RAs疗效的潜在代谢调节因素提供了新的见解。

方法

本综述遵循PRISMA 2020指南[24]进行，其方案在PROSPERO数据库（CRD420251088042）中进行了前瞻性注册，以确保方法学的透明性和严谨性。

搜索结果

共识别出3298条记录，去除重复项后剩余1911条。经过筛选和全文审查，18项RCT符合纳入标准并被纳入分析[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45]。选择过程见PRISMA 2020流程图（图1）。

基线特征

表1和表4概述了纳入研究的主要特征，包括药物制剂、给药频率、样本量和随访情况

讨论

本研究旨在全面评估GLP-1RAs和替扎帕肽在心血管或肾脏高风险患者中的治疗益处和安全性，特别关注由T2D和肥胖定义的亚组差异。我们的结果表明，GLP-1RAs显著降低了多种临床相关结局的风险，包括主要复合结局、非致命性中风、心血管死亡和肾脏终点

结论

GLP-1RAs和替扎帕肽在高风险人群中表现出一致的心脏和肾脏保护作用。在肥胖患者中观察到了潜在的心力衰竭益处，但这一发现仍处于探索阶段，需要未来具有足够样本量的研究来验证。

作者贡献声明

朱张：撰写——初稿、方法学、数据分析、概念构思。关向峰：撰写——初稿、方法学、数据分析、概念构思。孔茂伟：撰写——初稿、方法学、数据分析。夏萌：撰写——初稿、研究设计、数据分析。杨宇：撰写——审稿与编辑、监督。张春香：撰写——审稿与编辑、监督。

伦理批准和参与同意

不适用。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：U23A20398和82030007）、国家非传染性慢性病科技重大专项（项目编号：2024ZD0537707）以及教育部心血管疾病基础医学研究创新中心开放研究项目（项目编号：xnykdxcxzx-2024-13）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

图形摘要使用BioRender.com生成。

数据和材料的可用性

本研究生成或分析的所有数据均包含在已发表的文章中。