PKCβ抑制剂MS-553在未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者以及对BTK抑制剂具有抗性的慢性淋巴细胞白血病患者中均显示出临床前疗效 现已可供购买

《Blood Cancer Discovery》：PKCβ inhibitor MS-553 displays preclinical efficacy in both treatment-na?ve and BTK inhibitor-resistant Chronic Lymphocytic Leukemia Available to Purchase

抑制酪氨酸激酶BTK是治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的主要策略，但耐药性可通过药物结合位点突变或BTK非激酶活性介导的BCR信号通路激活产生。研究发现耐药CLL患者样本中PKCβ表达上调，其抑制剂MS-553可抑制BCR和Wnt/β-catenin信号通路，克服基质细胞介导的耐药保护，并与Venetoclax产生协同效应。实验模型验证MS-553对共价结合耐药（C481S）和非共价结合耐药（T474I/L528W）均有效，并在Eμ-MTCP1小鼠CLL模型中延缓疾病进展并延长生存期。该研究证实选择性PKCβ抑制能有效克服BTK抑制剂耐药性。

　　

摘要

抑制酪氨酸激酶BTK是治疗B细胞恶性肿瘤（包括慢性淋巴细胞白血病CLL）的主要策略。然而，当肿瘤细胞发生突变导致药物结合能力丧失，或者BTK通过非激酶活性机制激活BCR信号通路时，可能会出现耐药性。在本研究中，我们发现对BTK抑制剂（BTKi）具有耐药性的CLL患者样本中PKCβ的表达上调，并对PKCβ抑制剂MS-553进行了表征。MS-553能够抑制BCR和Wnt/β-连环蛋白信号通路，克服由基质细胞介导的保护作用，并与venetoclax联合使用时在CLL样本中表现出协同效应。此外，MS-553在共价BTKi耐药（C481S BTK）和非共价BTKi耐药（T474I或L528W BTK）CLL的模型（细胞系和原代样本）中仍保持细胞毒性以及BCR和Wnt/β-连环蛋白信号通路的抑制作用。进一步研究表明，MS-553在Eμ-MTCP1小鼠CLL模型中能够延缓疾病进展并延长生存期。综上所述，我们的结果表明选择性抑制PKCβ具有克服BTKi耐药性CLL的潜力。