衰老的微环境是决定胰腺癌免疫排斥和转移命运的关键因素 开放获取

《Cancer Research》：The Aging Microenvironment is a Determinant of Immune Exclusion and Metastatic Fate in Pancreatic Cancer Open Access

衰老通过促进胰腺导管腺癌（PDAC）相关成纤维细胞（CAFs）的衰老相关外基质基因谱，加剧肿瘤纤维化和免疫抑制，导致转移风险增加和预后不良。异时共植模型表明，年轻CAFs可逆转老化微环境，抑制转移，而老化CAFs在年轻宿主中不增强转移。微环境年龄是调控PDAC免疫排斥和转移的关键因素，为靶向治疗提供新思路。

　　

摘要

衰老是影响胰腺导管腺癌（PDAC）风险和预后的一个关键因素，但目前对此的研究还不够充分。尽管年龄与PDAC之间存在明显的流行病学关联，但传统的PDAC临床前模型无法完全反映老年患者体内出现的组织病理学和基质复杂性。通过使用与年龄相关的同基因异位模型，我们发现生物体的衰老会加速PDAC的进展和转移。转录组学和分泌组学分析发现，老年肿瘤中的细胞外基质基因特征在癌相关成纤维细胞（CAFs）中较为显著，这表明老年肿瘤中的纤维化程度增加，从而促进了免疫抑制、转移倾向和不良预后。在异时共植入模型中直接检测基质衰老的功能影响发现，用年轻的CAFs重新激活老年肿瘤的基质可以恢复免疫细胞的浸润并降低老年宿主体内的转移率。相反，虽然老年CAFs具有免疫抑制作用，但在年轻宿主体内却无法促进转移，这表明年轻的微环境对疾病进展具有主导性的调控作用。这些发现表明，基质年龄是影响PDAC中免疫排斥和转移行为的关键因素。重要的是，这项工作为理解衰老如何塑造PDAC的肿瘤微环境提供了一个理论框架，并为针对年龄特异性的基质调控机制的研究开辟了新的方向。此外，这些发现提出了关于潜在分子机制的重要问题，为未来针对PDAC中基质衰老的治疗性干预奠定了基础。