ESR1激活突变会导致ER+乳腺癌患者的代谢脆弱性 现已可供购买

《Cancer Research》：ESR1 Activating Mutations Confer Metabolic Vulnerabilities in ER+ Breast Cancer Available to Purchase

内分泌治疗耐药乳腺癌中ESR1突变暴露脂代谢弱点，ACSL4促进脂肪酸激活并增强铁死亡敏感性，联用铁死亡诱导剂与Fulvestrant/Elacestrant显著增效，经模型和患者样本验证。

　　

摘要

内分泌疗法（ET）是雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的标准治疗方法。在初次诊断的ER+乳腺癌中，编码雌激素受体（ESR1）的基因中配体结合域的点突变较为罕见，但在内分泌疗法抵抗的情况下则变得较为常见。研究发现，ESR1突变使乳腺癌暴露于与脂质代谢相关的关键脆弱性中。特别是，那些能够持续激活雌激素受体的ESR1突变会引发异常的脂质生成，并伴随着酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）表达的增加。ACSL4在脂肪酸活化过程中起着关键作用，且已被证明与铁死亡（ferroptosis）易感性增加相关。虽然ER+乳腺癌细胞对铁死亡具有抗性，但ESR1突变的存在使得肿瘤细胞对铁死亡诱导变得敏感。重要的是，铁死亡诱导剂能够增强选择性雌激素受体降解剂氟维斯特兰（fulvestrant）和埃拉塞特兰（elacestrant）的效果，这两种药物是目前治疗携带ESR1突变乳腺癌的标准疗法。这些发现不仅在临床前模型中得到验证，也在患者来源的样本中得到证实，为内分泌疗法抵抗的情况提供了一种联合治疗策略，并确立了ACSL4作为识别易受铁死亡诱导影响的ER+乳腺癌的重要生物标志物。