细胞外基质–MYCAF特征与新辅助aPD-L1免疫检查点抑制剂（联合度伐卢单抗和二甲双胍）治疗HPV+头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的耐药性相关 开放获取

《Clinical Cancer Research》：Extracellular Matrix–MYCAF Signatures Correlate with Resistance to Neoadjuvant aPD-L1 Immune Checkpoint Inhibition with Durvalumab + Metformin in HPV+ HNSCC Open Access

头颈部鳞状细胞癌患者接受durvalumab联合二甲双胍预处理后，通过多组学分析发现基线纤维母细胞/ECM特征与非响应相关，而朗格汉斯样树突状细胞及IFN信号在响应者中显著升高，提示这些生物标志物可用于预测治疗反应。

　　

摘要

目的：

免疫检查点抑制剂（ICIs）在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）治疗中显示出临床疗效；然而，单一药物的疗效有限，因此仍有许多未满足的治疗需求。二甲双胍可能与ICIs产生协同作用，有望提高响应率。我们利用了一项随机化的术前新辅助试验（NCT03618654）的多组学数据，该试验评估了在未经治疗的非糖尿病HNSCC患者中，单次输注抗PD-L1抑制剂durvalumab与每日标准剂量二甲双胍联合使用的效果，以了解响应的预测因素以及联合治疗的作用机制。

患者与方法：

分析了临床、病理及相关数据，以研究治疗响应和耐药机制。我们对原发肿瘤标本进行了深入的多组学分析，以研究人乳头瘤病毒阳性HNSCC的治疗响应/耐药情况。

结果：

基线样本显示，在durvalumab加二甲双胍治疗无响应的患者中，肌成纤维细胞相关纤维细胞和细胞外基质特征较为明显，这些特征在空间转录组学分析中主要集中在肿瘤边缘。相比之下，基线响应患者的样本中Langerhans样树突状细胞（DC）状态和IFN相关特征较为丰富。治疗增加了肿瘤内的CD8⁺ T细胞和IFN相关特征，以及外周血中的CCL2水平。响应患者表现出巨噬细胞和DC的富集，以及抗原处理和呈递的上调。与无响应患者相比，细胞周期相关基因集（特别是MYC靶点V1特征基因集）在响应患者中更为丰富。

结论：

在人乳头瘤病毒阳性HNSCC中，durvalumab加二甲双胍治疗的早期响应和耐药动态表明，基线时细胞外基质-肌成纤维细胞相关纤维细胞的特征是预测无响应的指标。相反，响应患者则在基线时表现出Langerhans样DC状态的富集以及治疗后抗原呈递基因集的富集。