BET溴结构域抑制剂通过诱导miR-34a-5p，可逆转雌激素受体阳性乳腺癌中对CDK4/6抑制剂的耐药性 现已上市销售

《Clinical Cancer Research》：BET Bromodomain Inhibition Reverses CDK4/6 Inhibitor Resistance in Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer via Induction of miR-34a-5p Available to Purchase

BET抑制逆转CDK4/6抑制剂耐药性的机制研究显示，JQ1和ZEN-3694通过诱导miR-34a-5p下调CDK6和 cyclin D1表达，恢复细胞周期阻滞并抑制肿瘤生长，持续CDK4/6抑制剂治疗可协同增强疗效。

　　

摘要

目的：

CDK6的过表达是获得性CDK4/6抑制剂耐药性的一个关键决定因素。由于BRD4被招募到CDK6的启动子区域，我们研究了溴结构域和末端结构域（BET）抑制剂在逆转CDK4/6抑制剂耐药性方面的潜力。

实验设计：

通过细胞活力和存活率检测以及细胞系异种移植实验来评估BET抑制剂对帕博西替利（palbociclib）耐药乳腺癌细胞的作用。使用载体处理和BET抑制剂处理的细胞进行了RNA测序。通过荧光素酶检测（luciferase assays）评估CDK6启动子的活性，并利用miRPathDB 2.0数据库来识别可能介导BET抑制剂效应的miRNA。实验还探讨了持续使用帕博西替利对BET抑制剂疗效的必要性及其相关机制。

结果：

在过表达CDK6的CDK4/6抑制剂耐药模型中，BET抑制剂处理后细胞周期相关基因的表达发生了差异性下调。BET抑制剂JQ1和ZEN-3694降低了CDK6和cyclin D1的表达，恢复了CDK4/6抑制剂诱导的细胞周期停滞，并在体外引发了细胞凋亡，在体内实现了肿瘤消退。从机制上看，BET抑制剂通过诱导miR-34a-5p的表达来下调CDK6的表达，而不是直接抑制CDK6的启动子。引入miR-34a-5p抑制剂可以消除BET抑制剂引起的分子变化，而miR-34a-5p模拟物则再现了BET抑制剂的效果。最后，在持续使用帕博西替利的情况下，耐药细胞中的BCL-2表达下调，同时雌激素受体α的表达也减少，这提高了细胞对BET抑制剂的敏感性。