通过细胞分层孟德尔随机化方法识别与炎症性肠病和神经精神疾病相互作用相关的特定脑细胞类型

《Drug Resistance Updates》：Identification of specific brain cell types associated with the interplay between inflammatory bowel diseases and neuropsychiatric disorders by Cell-Stratified Mendelian Randomisation

本研究通过细胞分层的孟德尔随机化（csMR）方法，整合单细胞eQTL数据和脑成像表型（IDPs），揭示了炎症性肠病（IBD）及其亚型溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）与神经精神疾病的关联机制。结果表明，IBD相关遗传变异通过特定脑细胞类型（如少突胶质细胞、星形胶质细胞）影响脑结构，进而介导精神分裂症、多发性硬化症等疾病风险。例如，UC通过左顶盖区白质扩散异常增加精神分裂症风险，而CD通过右侧颞叶结构改变提高脑动脉瘤风险。中介分析显示，约31.4%的UC至精神分裂症关联和37.5%的CD至脑动脉瘤关联由脑结构变化介导。研究为肠道-脑轴相关疾病的精准治疗提供了新机制 insights。

　　炎症性肠病（IBD）与神经精神疾病之间的联系一直受到临床观察和流行病学研究的关注，但其背后的机制仍然不明确。IBD包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），这些疾病已被与多种神经精神疾病相关联，如焦虑、抑郁、强迫症、精神分裂症、多发性硬化症等。然而，传统研究方法如观察性研究或整体组织分析往往掩盖了细胞类型特异性，使得深入理解肠道炎症如何影响大脑病理变化变得困难。因此，本研究采用了创新的Cell-Stratified Mendelian Randomisation（csMR）方法，结合单细胞表达数量性状位点（eQTL）数据与基因组关联研究（GWAS）数据，以探索IBD与神经精神疾病之间遗传变异的细胞类型特异性机制。

研究首先通过SuSiE共定位分析识别了IBD、UC和CD相关位点与大脑细胞类型特异性eQTL之间的共享因果变异。这一过程确保了这些单核苷酸多态性（SNPs）不仅与IBD风险相关，还直接影响特定细胞类型的基因表达。随后，研究构建了基于这些候选变异的细胞分层SNPs，并利用csMR框架分析了它们在神经精神疾病中的潜在因果效应。此外，研究还进行了中介分析，以探讨脑成像衍生表型（IDPs）是否在IBD、UC和CD与神经精神疾病之间起到中介作用。这种方法能够区分IBD对大脑功能的直接效应和通过结构变化间接影响神经精神疾病的可能性。

在研究过程中，分析了多种神经精神疾病，包括阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、腕管综合征（CTS）、非破裂性脑动脉瘤（CA）、多发性硬化症（MS）、癫痫（EP）、帕金森病（PD）、睡眠障碍、焦虑障碍、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、自闭症谱系障碍（ASD）、重度抑郁症（MDD）、精神分裂症（SCP）、强迫症（OCD）等。研究还利用了来自英国生物银行的脑成像数据，以识别与这些神经精神疾病相关的IDPs，包括68个皮层面积指标、68个皮层厚度指标、66个皮层体积指标、179个皮层下体积测量和96个白质束测量。

通过csMR分析，研究发现IBD、UC和CD相关的遗传变异对特定的大脑细胞类型有显著影响。例如，IBD相关的变异在少突胶质细胞（ODC）中与多发性硬化症和精神分裂症显著相关，而UC相关的变异在星形胶质细胞（AST）中与强迫症和精神分裂症有关。此外，CD相关的变异在抑制性神经元中与多发性硬化症相关。这些发现表明，不同细胞类型可能在IBD与神经精神疾病之间的遗传机制中扮演不同的角色。

研究还发现，UC对精神分裂症的影响有31.4%是通过左侧外侧的平均扩散率（MD）变化中介的，而CD对非破裂性脑动脉瘤的影响有37.5%是由右侧下颞叶区域的结构变化所中介的。这些结果强调了大脑结构变化在IBD与神经精神疾病之间可能起到的关键作用。此外，研究还识别了几个关键基因，如FADS1、FDPS、CARD9、SLC2A10、PSMB6、ENOX1和FADS2，这些基因在特定细胞类型中与神经精神疾病相关联，可能在IBD相关的神经精神疾病风险中发挥重要作用。

研究的临床意义在于，它为针对特定大脑细胞类型的干预策略提供了依据，从而可能帮助改善IBD和神经精神疾病患者的预后。例如，研究发现与少突胶质细胞相关的变异可能与多发性硬化症有关，这提示针对少突胶质细胞功能的治疗可能有助于降低多发性硬化症的风险。此外，研究还发现，与星形胶质细胞相关的变异可能与强迫症有关，这可能为开发新的治疗方法提供线索。

然而，研究也存在一些局限性。首先，所有GWAS和单细胞eQTL数据均来自欧洲裔人群，这可能限制了研究结果在非欧洲人群中的适用性。其次，单细胞eQTL数据集可能掩盖了亚型或区域特异性的效应。此外，尽管研究采用了严格的MR假设，但残留的水平多效性可能会影响因果推断的准确性。最后，MR推断的是终身遗传效应，而临床IBD与神经精神疾病共病通常表现出发作性特征，因此需要进一步的研究来区分急性与慢性效应。

综上所述，本研究通过csMR和中介分析，揭示了IBD、UC和CD相关的遗传变异如何通过特定的大脑细胞类型影响神经精神疾病。这些发现不仅有助于理解由肠道-大脑轴调节的分子机制，还为开发针对IBD和神经精神疾病的新型靶向治疗策略提供了基础。研究的局限性也为未来的研究指明了方向，包括在更广泛的人群中进行研究、提高数据分辨率、进行更全面的多效性分析以及利用纵向研究来区分急性与慢性效应。这些努力将有助于更全面地理解IBD与神经精神疾病之间的复杂关系，并为临床实践提供更精确的指导。