急性HIV感染的治疗仅能暂时维持单核细胞的功能：一项针对成年男性的对比队列研究

《Drug Resistance Updates》：Treatment in acute HIV infection only temporarily preserves monocyte function: a comparative cohort study in adult males

研究比较了急性期和慢性期开始抗逆转录病毒治疗（ART）的男性HIV感染者单核细胞TLR8-RLR交叉对话功能，发现急性期患者24周时免疫应答与未感染者相当，但156周后逐渐减弱至慢性期水平，提示早期ART仅短暂维持单核细胞抗病毒功能，需在感染后窗口期干预。

　　### 免疫细胞在HIV治疗中的功能变化

在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的个体中，即使在接受抗逆转录病毒治疗（ART）后，持续的单核细胞激活和改变的细胞因子反应仍然存在。这种现象可能影响个体的免疫系统恢复和长期健康状况。本研究探讨了HIV感染前后的单核细胞功能变化，特别关注了在急性感染期和慢性感染期开始ART对单核细胞功能的影响。通过比较不同时间点的免疫反应，研究人员发现，尽管在急性感染期开始ART可以暂时维持某些免疫功能，但随着时间的推移，这些功能逐渐减弱，最终与慢性感染期开始治疗的个体相似。

单核细胞是先天免疫系统的重要组成部分，它们在抵抗病毒感染和调节适应性免疫反应中发挥关键作用。单核细胞通过识别病毒相关的分子模式（PAMPs）激活，进而产生促炎性和免疫调节性细胞因子。本研究中，单核细胞被刺激以激活Toll样受体8（TLR8）和RIG-I样受体（RLRs），这两种受体在识别病毒RNA中起重要作用。研究发现，在HIV未感染者中，TLR8和RLRs的协同作用可以增强单核细胞的激活，并促进特定细胞因子的产生，如IL-12p70和IL-27，同时抑制IL-6的产生。然而，在接受ART治疗的HIV感染者中，这种协同作用的增强效应在某些时间点上减弱，特别是在慢性感染期开始治疗的个体中。

在急性感染期开始治疗的个体（AHI）中，研究发现其单核细胞在24周后表现出与HIV未感染者相似的细胞因子反应模式。然而，到了156周时，这些反应模式逐渐接近慢性感染期开始治疗的个体（CHI）的表现。这一发现表明，尽管早期ART能够暂时维持某些免疫功能，但随着时间的推移，单核细胞的功能逐渐受损，导致细胞因子反应的减弱。这提示在HIV治疗过程中，存在一个短暂的功能维持期，随后功能逐渐下降，影响免疫系统的整体反应能力。

### 研究方法与实验设计

本研究采用了一项比较队列研究，对象为荷兰的男性HIV感染者和未感染者。研究对象包括在慢性感染期开始ART治疗的个体、在急性感染期开始治疗的个体，以及未感染的对照组。所有样本均在ART开始后24周和156周进行采集，以便观察不同时间点的免疫反应变化。实验中使用了PBMCs（外周血单核细胞）作为研究对象，通过刺激RIG-I样受体激动剂（如PolyIC-lyovec）和Toll样受体8激动剂（如Selgantolimod）来评估单核细胞的激活情况。此外，还使用了LPS（脂多糖）作为阳性对照，以验证实验条件的有效性。

单核细胞的表面标记物（如CD11b、CD64、CD163和HLA-DR）通过流式细胞术进行分析，以评估其激活状态。细胞因子的分泌情况则通过ELISA和qPCR进行检测。实验数据的统计分析采用双因素方差分析（two-way ANOVA）和Tukey事后检验，以调整多重比较和控制家庭误差率。对于单一测量的数据，使用单因素方差分析（one-way ANOVA）进行分析。研究还进行了配对样本的分析，以评估同一个体在不同时间点的功能变化。

### 研究结果与分析

研究结果显示，HIV感染者在接受ART治疗后，其单核细胞的表面标记物表达水平与未感染者相比存在显著差异。在慢性感染期开始治疗的个体中，单核细胞表现出更高的CD163和HLA-DR表达，这与单核细胞的激活状态和抗炎功能相关。而在急性感染期开始治疗的个体中，CD11b和CD64的表达水平在24周和156周后均有所升高，但与慢性感染期开始治疗的个体相比，这些表达水平没有显著差异。这表明，虽然急性感染期开始治疗的个体在早期能够维持一定的免疫功能，但随着时间的推移，这种功能逐渐丧失。

在细胞因子反应方面，研究发现，急性感染期开始治疗的个体在24周后表现出与未感染者相似的细胞因子分泌模式，但在156周时，这种模式逐渐接近慢性感染期开始治疗的个体。具体而言，IL-12p70和IL-27的分泌水平在急性感染期开始治疗的个体中在24周时与未感染者相似，但在156周时显著降低。这提示，尽管早期ART能够暂时维持某些免疫功能，但随着时间的推移，这些功能逐渐受损，导致细胞因子反应的减弱。

此外，研究还发现，IL-6的分泌水平在慢性感染期开始治疗的个体中显著升高，而在急性感染期开始治疗的个体中，IL-6的分泌水平在24周后与未感染者相似，但在156周时也有所升高。这表明，HIV感染可能通过多种机制增强IL-6的分泌，尤其是在慢性感染期。IL-6的升高可能对细胞毒性T细胞（CTL）的功能产生负面影响，从而影响抗病毒免疫反应的效率。

### 研究意义与未来方向

本研究的结果具有重要的临床意义。首先，它揭示了在不同时间点开始ART对单核细胞功能的影响，表明急性感染期开始治疗的个体在早期能够维持一定的免疫功能，但这种功能会随着时间的推移而减弱。这一发现强调了在HIV治疗中，干预时机的重要性。其次，研究指出，单核细胞功能的逐渐丧失可能与HIV感染的长期影响有关，包括病毒蛋白对信号通路的干扰和细胞因子分泌的改变。因此，未来的研究需要进一步探索这些机制，以寻找恢复单核细胞功能的方法。

此外，研究还强调了单核细胞在抗病毒免疫反应中的关键作用。IL-12p70和IL-27的分泌不仅影响T细胞的分化和功能，还可能通过调节NK细胞和CTL的活性来增强抗病毒免疫。因此，恢复单核细胞的这些功能可能对HIV的治疗和潜在的治愈策略具有重要意义。最后，研究指出，尽管在急性感染期开始治疗的个体在早期表现出较好的免疫功能，但随着时间的推移，其功能逐渐下降，最终与慢性感染期开始治疗的个体相似。这一发现为未来的HIV治疗策略提供了新的视角，即在ART启动后，需要尽快进行免疫干预，以最大程度地维持单核细胞的功能。

### 未来研究方向

为了进一步理解单核细胞功能的变化及其对HIV治疗的影响，未来的研究需要关注以下几个方面。首先，应探索不同HIV亚型对单核细胞功能的影响，因为病毒亚型可能在免疫反应中起重要作用。其次，需要研究单核细胞功能的恢复机制，以开发新的治疗方法。此外，还应关注免疫干预的具体时机，以确保在单核细胞功能下降之前进行干预。最后，研究应进一步探讨单核细胞与其他免疫细胞之间的相互作用，以及这些相互作用如何影响整体的免疫反应。这些研究将有助于更全面地理解HIV感染和治疗对免疫系统的影响，并为未来的治疗策略提供科学依据。