日本环境与儿童研究（JECS）中PFAS暴露与产科和出生结果之间的关联：母体子宫内膜异位症是否是影响该关联的因素？

《Environmental Pollution》：Associations of PFAS exposure with obstetric and birth outcomes in the Japan Environment and Children’s Study (JECS): Is maternal endometriosis an effect modifier?

中国PFAS污染导致胎儿发育异常，研究显示多氟化合物的暴露与早产、妊娠糖尿病等产科并发症显著相关，尤其PFOS、PFOA等物质影响胎盘功能与胎儿体重增长。

　　PFAS（全氟和多氟烷基物质）是一类广泛存在于工业产品和消费品中的合成化合物，因其优异的热稳定性和疏水、疏脂特性而被广泛使用。然而，这些化学物质因其持久性、生物累积性和生物活性而备受关注。近年来，越来越多的研究表明，PFAS可能对母体和胎儿健康产生不利影响，包括早产、妊娠糖尿病、胎盘前置、剖宫产以及新生儿并发症等。本研究通过分析日本环境与儿童研究（JECS）队列中23,596名孕妇的第一孕期血浆PFAS浓度，探讨了PFAS暴露与妊娠及分娩结局之间的关系，并进一步研究了母体子宫内膜异位症与PFAS暴露的交互作用。

### PFAS的特性及其健康影响

PFAS是一类被称为“永久化学物质”的合成化合物，因其化学结构的稳定性，它们在自然环境中难以降解，且容易在生物体内积累。PFAS能够通过胎盘进入胎儿循环，因此其暴露可能对妊娠和分娩过程产生深远影响。这些化学物质通过多种机制影响健康，包括与核过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）的相互作用，这可能干扰正常的代谢过程。此外，PFAS还可能通过影响雌激素受体信号、氧化应激以及钙稳态等途径，导致一系列不良健康效应，如发育毒性、肝毒性、基因毒性、致癌性、免疫功能改变、生殖毒性、细胞毒性、神经毒性、肾毒性以及激素紊乱。

尽管PFAS的使用受到一定的限制，但它们仍然可能对妊娠健康造成影响。研究发现，PFAS与多种妊娠并发症存在关联，包括早产、子痫前期、妊娠糖尿病和低出生体重。这些不良妊娠结局不仅对新生儿的长期健康产生影响，还可能对母亲的未来生育能力和心血管健康产生不利影响。此外，PFAS的暴露还可能与不孕症有关，特别是在子宫内膜异位症相关的不孕病例中更为明显。

### 研究方法

本研究基于JECS队列，该队列是一个全国性的多中心前瞻性出生队列，涵盖了日本广泛地区。研究对象为2011年1月至2014年3月期间招募的孕妇，所有参与者在第一孕期提供了血浆样本，并完成了相关的问卷调查。研究收集了包括母体年龄、孕前体重指数（BMI）、辅助生殖技术（ART）的使用情况、年收入、最高学历、孩子性别、初潮年龄以及初产妇状态等协变量数据。研究使用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术对28种PFAS进行分析，并采用定量g计算模型来评估PFAS混合物与妊娠结局之间的关系。

研究中使用了多种统计方法，包括线性回归和二元逻辑回归，以分析PFAS暴露与妊娠及分娩结局之间的关系。为了处理缺失数据，研究采用了多重插补法，生成了五个完整的数据集，并通过Rubin规则进行结果合并。此外，研究还进行了FDR（错误发现率）校正，以减少多重比较带来的假阳性风险。研究还进行了敏感性分析，通过不同的协变量调整模型和暴露分组方式，评估结果的稳健性。

### 研究结果

研究发现，PFAS暴露与多种妊娠及分娩结局存在显著关联。具体而言，暴露于8种PFAS与10种结局相关，包括胎盘前置、剖宫产、妊娠体重增加、过期产、以及威胁性流产等。尽管大多数关联为正向，但某些PFAS同系物与胎儿宫内发育迟缓（IUGR）、非 reassuring 胎儿状态（NRFS）、胎膜早破（tPROM）和威胁性早产劳动存在负向关联。PFAS暴露与妊娠和分娩结局之间的关系总体上较为复杂，既存在正向影响，也存在负向影响。

此外，研究还发现，PFAS混合物与剖宫产、新生儿并发症和过期产之间存在正向关联，而与妊娠体重增加之间存在负向关联。值得注意的是，PFAS暴露与子宫内膜异位症患者之间的关联存在显著差异。在子宫内膜异位症患者中，某些PFAS同系物与剖宫产、新生儿并发症、过期产、威胁性早产劳动等结局的关联更为显著，而这些关联在没有子宫内膜异位症的女性中并不明显。这表明，子宫内膜异位症可能通过改变母体的免疫反应和激素水平，影响PFAS暴露对妊娠结局的作用。

### 讨论

PFAS对妊娠和分娩结局的影响可能通过多种机制实现。首先，PFAS可能干扰母体与胎儿之间的营养传递，从而影响胎儿的正常发育。其次，PFAS可能通过影响母体的代谢和免疫系统，导致妊娠并发症的发生。例如，研究发现PFAS与炎症标志物水平升高有关，这可能进一步影响胎盘功能和胎儿健康。此外，PFAS可能通过改变Th1/Th2、Th17和Treg细胞的平衡，影响妊娠过程中的免疫调节，从而导致如威胁性早产劳动和威胁性流产等不良结局。

尽管本研究提供了重要的发现，但其结果仍存在一定的局限性。首先，研究未包括饮食模式或其他化学暴露因素，因为这些因素对PFAS暴露和妊娠结局的影响尚缺乏充分的证据支持。其次，部分协变量可能存在回忆偏差，特别是在自我报告的问卷中。此外，子宫内膜异位症的诊断信息仅基于自我报告，未包括诊断方法、严重程度或症状持续时间等细节，这可能影响研究的准确性。尽管如此，研究中关于子宫内膜异位症的样本比例（约4%）似乎合理，考虑到该疾病在育龄女性中的发病率约为10%，以及这些女性生育能力的降低，她们在队列中的比例相对较小。

### 结论

本研究首次在大规模日本队列中探讨了PFAS暴露与多种妊娠和分娩结局之间的关系，包括新生儿并发症、非 reassuring 胎儿状态、胎盘前置、威胁性流产、过期产、胎膜早破以及威胁性早产劳动。研究还发现，子宫内膜异位症可能改变PFAS暴露对妊娠结局的影响，这一发现为未来研究提供了新的视角。由于PFAS的复杂性和广泛性，进一步研究需要探讨其与不同人群之间的相互作用，以更全面地了解其对母体和胎儿健康的影响。

### 研究意义

本研究不仅揭示了PFAS对妊娠和分娩结局的潜在影响，还强调了子宫内膜异位症在其中可能扮演的角色。这些发现对于制定更有效的公共卫生政策和临床干预措施具有重要意义。此外，研究结果也为未来研究提供了方向，即探索PFAS与其他环境暴露因素之间的交互作用，以及不同PFAS同系物在不同人群中的具体影响机制。通过进一步研究，可以更好地理解PFAS对妊娠和分娩的复杂影响，并为减少其对健康的影响提供科学依据。