1,2-双(2,4,6-三溴苯氧基)乙烷是一种新型溴化阻燃剂，可引发肝脏纤维化：关于巨噬细胞胞外陷阱与星形细胞活化之间相互作用的新见解

《Environmental Research》：1,2-bis(2,4,6-tribromophenoxy) ethane, a novel brominated flame retardant, induces hepatic fibrosis: New insights into crosstalk between macrophage extracellular traps and stellate cell activation

BTBPE通过激活miR-3570/IRX3/NOS2轴介导巨噬细胞释放外源性细胞陷阱（METs），与肝星状细胞（HSCs）相互作用抑制PPAR通路，导致肝纤维化。首次揭示METs-DNA结构激活HSCs的机制及miR-3570/IRX3/NOS2轴在其中的调控作用。

　　随着新型溴化阻燃剂（NBFR）在日常生活中的广泛应用，其对环境和生物体的潜在危害日益受到关注。特别是1,2-双（2,4,6-三溴苯氧基）乙烷（BTBPE）作为一种新型的NBFR，因其广泛的环境分布和潜在的生物毒性，成为研究的重点。BTBPE不仅可能通过生产和使用过程进入环境，还可能通过消化道和呼吸道等途径被人体吸收，进而对免疫、内分泌和生殖系统造成损害。此外，BTBPE还被发现对甲状腺和肠道具有一定的毒性作用。然而，关于其对肝脏的影响，尤其是与肝纤维化之间的关系，仍缺乏系统性的研究。

肝脏作为人体重要的代谢和解毒器官，承担着多种生理功能。研究表明，BTBPE在肝脏中具有显著的蓄积能力，这使其成为研究肝纤维化机制的重要对象。肝纤维化是肝脏受到反复损伤后，结缔组织异常增生所引发的病理现象，若不加以控制，最终可能发展为肝硬化。目前，肝纤维化的研究主要集中在酒精、药物等因素上，而对环境污染物引起的肝纤维化机制了解仍较为有限。因此，探索BTBPE对肝纤维化的影响，不仅有助于理解其毒理机制，也为相关疾病的预防和治疗提供了新的思路。

在本研究中，研究人员通过体内和体外实验，系统分析了BTBPE对肝脏纤维化的影响。实验对象包括Sprague-Dawley（SD）大鼠、大鼠巨噬细胞（RMa-bm细胞）以及大鼠肝星状细胞（HSCs，HSC-T6细胞）。研究发现，BTBPE暴露能够诱导肝纤维化，并揭示了其作用机制。具体而言，BTBPE首先激活了巨噬细胞中的miR-3570/IRX3/NOS2轴，从而诱导巨噬细胞外陷阱（METs）的形成。随后，METs与肝星状细胞（HSCs）相互作用，抑制了HSCs中的PPAR通路，导致HSCs的异常激活，进而产生过量的胶原蛋白和α-平滑肌肌动蛋白（αSMA），最终引发肝纤维化。值得注意的是，METs中的DNA结构在促进HSCs激活过程中发挥了重要作用。

这一研究首次发现了miR-3570/IRX3/NOS2轴在调节METs形成中的作用，并揭示了METs与HSCs激活之间的关联。同时，研究还表明，PPAR通路是METs刺激HSCs激活的重要信号通路之一。这些发现不仅丰富了人们对BTBPE引发肝纤维化的机制认识，也为环境有害因素引起的肝纤维化研究提供了新的方向，并识别了潜在的治疗靶点和信号通路。这在当前对环境污染物影响健康的关注背景下具有重要意义。

肝纤维化的发生是一个复杂的病理过程，涉及多种细胞和分子机制。巨噬细胞作为免疫系统的重要组成部分，在炎症反应和组织修复中扮演着关键角色。研究表明，巨噬细胞能够通过释放METs来参与肝纤维化的形成。METs是由巨噬细胞释放的DNA结构，上面附着有髓过氧化物酶（MPO）等蛋白质。这些陷阱不仅能够直接导致细胞死亡，还可能通过促进炎症反应和细胞信号传导，进一步推动纤维化进程。因此，METs在肝纤维化中的作用机制值得深入探讨。

在本研究中，研究人员通过一系列实验，验证了BTBPE对METs形成的促进作用，并进一步探讨了其对肝星状细胞的影响。实验结果显示，随着BTBPE暴露剂量的增加，肝脏中胶原蛋白和αSMA的表达水平显著上升，表明肝纤维化的程度也随之加重。此外，通过免疫荧光检测，研究人员还发现BTBPE暴露后，肝脏组织中METs的形成与HSCs的激活存在明显的关联。这一发现为理解BTBPE在肝纤维化中的作用提供了新的视角。

进一步的机制研究显示，BTBPE通过激活miR-3570/IRX3/NOS2轴来促进METs的形成。IRX3是一种与组织发育和器官形成相关的基因，其表达水平的变化可能会影响细胞的代谢和免疫反应。NOS2是IRX3的下游基因，参与炎症反应和细胞信号传导。研究发现，miR-3570能够通过调控IRX3的表达，进而影响NOS2的活性，从而导致METs的形成。这一发现不仅揭示了BTBPE对巨噬细胞功能的调控作用，也为理解其在肝纤维化中的分子机制提供了新的依据。

与此同时，METs对肝星状细胞的影响也引起了研究人员的重视。通过实验发现，METs能够与HSCs发生相互作用，抑制PPAR通路的活性，从而激活HSCs并促进其产生过量的胶原蛋白和αSMA。PPAR通路在调节细胞代谢和炎症反应中具有重要作用，其抑制可能导致HSCs的异常激活，进而引发纤维化。这一发现表明，METs不仅是炎症反应的产物，还可能通过影响HSCs的信号传导，直接参与肝纤维化的形成过程。

此外，研究还指出，METs中的DNA结构在促进HSCs激活过程中发挥了关键作用。DNA结构的变化可能影响细胞内的信号传导，从而导致HSCs的异常反应。这一机制可能与BTBPE对细胞内环境的干扰有关，包括氧化应激和线粒体损伤等。因此，理解BTBPE如何通过改变DNA结构来影响HSCs的活性，对于揭示其在肝纤维化中的作用机制具有重要意义。

综上所述，本研究通过系统分析BTBPE对肝脏的影响，揭示了其引发肝纤维化的分子机制。研究发现，BTBPE能够通过激活miR-3570/IRX3/NOS2轴，促进METs的形成，进而通过抑制PPAR通路，激活HSCs并导致胶原蛋白和αSMA的过量产生，最终引发肝纤维化。这一发现不仅拓展了人们对BTBPE毒理机制的理解，也为相关疾病的治疗和预防提供了新的思路和方向。未来的研究可以进一步探讨BTBPE对其他器官的影响，以及其在不同环境条件下的毒性表现，从而为环境保护和人类健康提供更全面的科学依据。