抗体介导的HLA/LILR相互作用抑制打破了先天免疫耐受并诱导了抗肿瘤免疫

《Cancer Immunology Research》：Antibody-Mediated Inhibition of HLA/LILR Interactions Breaks Innate Immune Tolerance and Induces Antitumor Immunity Open Access

免疫检查点阻断治疗恶性肿瘤主要针对T淋巴细胞抑制途径的逆转，而自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤免疫调控尚未充分探索。研究发现，通过阻断NK细胞和单核细胞上的白细胞介素相关受体（LILR）与HLA分子的相互作用，使用全抗HLA单克隆抗体可激活功能异常的NK细胞，增强小鼠模型中的抗肿瘤免疫应答，并直接抑制肿瘤生长，为原发和转移性肿瘤治疗提供新策略。

　　

摘要

免疫检查点阻断技术在治疗恶性肿瘤方面主要致力于逆转T淋巴细胞中的抑制性通路。NK细胞是针对肿瘤和病毒感染细胞的强大先天防御机制，但其在抗癌免疫中的作用尚未得到充分研究。目前，人们主要关注阻断NK细胞和髓系细胞上抑制性受体的方法。大部分研究集中在NK细胞上的杀伤性免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptors）以及CD94/NKG2A上。另一组在NK细胞和髓系细胞中具有相似功能的受体是白细胞免疫球蛋白样受体（leukocyte immunoglobulin-like receptors，LILR），它们能与多种HLA分子相互作用。我们利用能够识别HLA上保守表位区域（该表位也被LILR识别）的泛抗HLA单克隆抗体（pan-anti-HLA mAbs），在多种肿瘤免疫模型中研究了它们的功能效应。这些抗体阻断了大多数LILR的结合，但没有影响杀伤性免疫球蛋白样受体或CD94/NKG2A/C受体以及T细胞受体的识别功能。此外，它们还能激活从多种人类癌症组织中分离出的功能异常的NK细胞，并增强了人源化小鼠的肿瘤免疫反应。这些抗体还表现出直接的抗肿瘤作用。研究结果表明，通过破坏HLA与LILR之间的相互作用来激活先天免疫机制，是一种控制原发性肿瘤及潜在肿瘤转移的有效方法。