NLRP3炎性体激活在抗NMDAR脑炎中促进癫痫发作易感性：来自患者和小鼠模型的证据

《Molecular Neurobiology》：NLRP3 Inflammasome Activation Contributes to Seizure Susceptibility in Anti-NMDAR Encephalitis: Evidence from Patients and a Mouse Model

抗NMDAR脑炎中NLRP3炎症小体激活促进癫痫发生，抑制其活性可提高癫痫阈值并减轻发作。临床数据显示NLRP3与癫痫发作独立相关，而IL-1β在联合模型中不再显著。动物实验证实MCC950抑制NLRP3-ASC-caspase-1-IL-1β通路，减少癫痫发作而不恢复NMDAR膜表达。NLRP3可作为癫痫风险生物标志物及联合治疗靶点。

　　

摘要

在抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎中，癫痫发作较为常见，但除了抗体介导的NMDAR功能减退之外的机制仍不甚明了。本研究探讨了小胶质细胞中的NLRP3炎性体激活是否会增加癫痫发作的易感性，以及其抑制是否具有保护作用。在一组60名儿童的病例中，患者血清中的NLRP3和IL-1β水平高于对照组。多变量模型显示，NLRP3与癫痫发作的存在有独立关联，而IL-1β在与NLRP3共同建模时不再具有独立意义；当同时纳入这两个标志物时，模型的区分度略有提高。在使用GluN1_356-385肽进行主动免疫的小鼠模型中，戊四唑暴露导致癫痫发作潜伏期缩短、发作严重程度增加，同时伴有皮质小胶质细胞激活和NLRP3-ASC-caspase-1-IL-1β通路的上调。通过MCC950药物抑制NLRP3活性后，癫痫发作阈值升高，发作负担减轻。相应地，皮质c-Fos/NeuN染色显示免疫小鼠的神经元激活增强，这一现象被MCC950所缓解。值得注意的是，MCC950并未逆转膜上NMDAR水平的下降，表明其保护作用独立于NMDAR功能的恢复。这些临床和实验结果表明，NLRP3炎性体在抗NMDAR脑炎中降低了癫痫发作阈值，其作用机制可能位于NMDAR功能减退之后或与其并行。NLRP3可能成为癫痫发作风险的血清生物标志物，并具有作为辅助治疗靶点的潜力，这为在疾病急性期进一步评估炎性体抑制作用提供了依据。