基于利妥昔单抗的化疗免疫疗法治疗原发性冷凝集素病的持久疗效与成本效益分析

《Blood Research》：Durable responses and favorable cost-effectiveness of rituximab-based chemoimmunotherapy for primary cold agglutinin disease

本研究针对原发性冷凝集素病（CAD）诊断标准不统一、治疗方案缺乏共识的临床难题，通过回顾性分析7例经MYD88 L265P/CXCR4突变状态验证的CAD患者数据，首次在分子分型明确的人群中证实减量R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松龙）可实现100%总体缓解率（CR 80%），中位缓解持续时间达90个月，且固定疗程治疗模式相比需长期使用的C1s抑制剂苏替利单抗（sutimlimab）更具成本效益优势。

　　

当血液在低温环境下凝集成块，这可能是冷凝集素病（Cold Agglutinin Disease, CAD）在作祟。这种罕见的自身免疫性溶血性疾病，以机体产生攻击自身红细胞的"冷抗体"为特征，患者常因慢性溶血导致严重贫血、疲劳和黄疸。更棘手的是，CAD的诊断长期与华氏巨球蛋白血症（Waldenstr?m Macroglobulinemia, WM）等B细胞淋巴瘤存在交叉，而MYD88 L265P突变检测的缺失使得既往研究可能混杂了继发性CAS病例，导致对真正原发性CAD治疗反应的误判。

面对苏替利单抗（sutimlimab）等新型补体抑制剂虽疗效显著但需长期用药、费用高昂的现状，日本国立医院机构灾害医疗中心的Ito团队在《Blood Research》发表研究，探索了基于利妥昔单抗的化疗免疫疗法这一固定疗程方案在严格分子分型下的真实世界疗效。

研究人员回顾性分析了2010-2024年间经MYD88/CXCR4突变状态验证的7例原发性CAD患者。通过数字液滴PCR（ddPCR）进行分子分型，结合骨髓形态学评估（CD20免疫组化染色显示结节性B细胞浸润）排除LPL/WM，最终5例需要治疗的患者接受减量R-CHOP（4例）或BR（ Bendamustine + Rituximab，1例）方案。

治疗反应

所有治疗患者均获得血液学缓解（ORR 100%），其中4例达到完全缓解（CR）。中位至部分缓解（PR）时间仅3周，至CR时间为21.5周，缓解持续时间中位值达90个月。典型病例（患者1）治疗后血红蛋白从9 g/dL升至12.4 g/dL，IgM水平下降94%，疗效维持110个月。

安全性特征

80%患者出现3级中性粒细胞减少，40%发生2级感染，但无治疗相关死亡。一例患者于治疗后2年新发胃癌，提示需长期随访监测。

该研究首次在MYD88野生型明确的人群中验证了R-CHOP方案的持久疗效。相比需持续给药的补体抑制剂，固定疗程的化疗免疫疗法不仅实现长期疾病控制（中位缓解期7.5年），更在成本效益分析中展现显著优势——苏替利单抗的增量成本效果比（$234万/QALY）远超美国阈值，而传统方案在万次模拟中均占优。

值得注意的是，CAD的特异性生物学标志（如IGHV4-34基因偏好性使用）与WM的MYD88突变谱形成分子镜像，本研究通过精准分型为个体化治疗奠定基础。虽然回顾性设计和样本量限制结论外推，但其为罕见血液病治疗策略提供了重要循证依据：在精准医学时代，针对克隆性B细胞的靶向化疗可能成为CAD患者兼顾疗效与经济性的理性选择。