综述：靶向癌症脂肪酸氧化的新型治疗策略

《Biomarker Research》：Novel therapeutic strategies for targeting fatty acid oxidation in cancer

本综述系统阐述了脂肪酸氧化（FAO）代谢重编程在肿瘤发生发展中的核心作用，重点聚焦肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）家族的结构功能、调控机制及其作为治疗靶点的潜力。文章深入探讨了CPT1通过驱动肿瘤细胞增殖、转移、放化疗抵抗及免疫逃逸促进肿瘤进展的分子通路，并评述了现有CPT1抑制剂（如etomoxir）的局限性与优化策略（如联合疗法、PROTAC技术），为开发靶向肿瘤代谢的精准疗法提供了重要见解。

　　

CPT1结构功能与调控网络

代谢重编程是恶性肿瘤细胞的标志性特征，使其能够动态利用营养物质以满足不同生长阶段的生物能量需求。除了经典的Warburg效应，近期研究表明肿瘤表现出对脂质代谢的显著依赖性，利用游离脂肪酸通过脂肪酸氧化（FAO）支持细胞增殖和再生。作为脂质代谢的核心组成部分，FAO在肿瘤内发挥双重免疫调节功能。哺乳动物的CPT1家族包含三种同工酶：CPT1A（肝脏型）、CPT1B（肌肉型）和CPT1C（脑型）。CPT1A和CPT1B锚定于线粒体外膜的内表面，而CPT1C主要位于内质网外表面。CPT1A和CPT1B催化长链酰基辅酶A与肉碱结合形成酰基肉碱，从而启动“肉碱循环”，将脂肪酸转运至线粒体基质中进行β-氧化。

CPT1的表达受到多层次的精密调控。在mRNA水平，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）等核转录因子、非编码RNA（如miR-370, circRNA_0001805）以及雌激素相关受体α（ERRα）等共同构成复杂的调控网络。在蛋白水平，丙二酰辅酶A（MCoA）作为脂肪酸合成的产物，通过负反馈抑制CPT1的活性。此外，CPT1还受到乙酰化、琥珀酰化、泛素化等多种翻译后修饰的调节，这些修饰深刻影响其稳定性及功能。

CPT1驱动肿瘤恶性进展

CPT1通过多种机制促进肿瘤细胞增殖。在前列腺癌中，CPT1受脂肪酰基辅酶A合成酶ASCL1调控，促进甘油三酯积累并增强小鼠体内的肿瘤生长。在乳腺癌中，脂肪细胞释放代谢底物支持肿瘤增殖，并降低HER2靶向治疗的疗效。Ras通路激活会加速基因组损伤并促进肝致癌作用，而使用etomoxir（ETO）抑制CPT1A可抑制Ras依赖性肝肿瘤生长。

肿瘤转移是一个关键步骤，CPT1被证实可赋予癌细胞转移潜力。持续的CPT1A转录受癌型有机阴离子转运多肽1B3（Ct-OATP1B3）和胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2（IGF2BP2）共同调控，其功能与肿瘤细胞板状伪足的形成有关。上皮-间质转化（EMT）也介导转移过程。例如，TM7SF2诱导的脂质重编程通过CPT1A/Wnt/β-连环蛋白轴促进宫颈癌迁移。CPT1A对EMT中Snail稳定性的调节也能促进胰腺腺癌细胞的迁移。

CPT1还显著增强了肿瘤对放疗和化疗的耐受性。耐药肿瘤细胞常表现出向FAO的代谢转变。由CPT1引导的肿瘤干细胞特性促进了化疗耐受。在乳腺癌中，脂肪酸结合蛋白4（FABP4）对长链脂肪酸表现出强亲和力，并通过CPT1B增强脂质摄取和代谢。淋巴结转移的宫颈癌细胞利用FAO衍生的乙酰辅酶A增加干细胞基因启动子上的组蛋白H3K27乙酰化，从而增强多能性相关转录因子（SOX2、OCT4、NANOG）和宫颈癌干细胞标志物CD44的表达。

CPT1与肿瘤免疫微环境

脂质代谢异常在肿瘤免疫逃逸中扮演关键角色。CPT1在肿瘤细胞中对肿瘤微环境（TME）产生显著影响。研究发现，在三阴性乳腺癌（TNBC）中CPT1A的缺失会激活cGAS/STING通路，导致中性粒细胞浸润并促进抗肿瘤表型。在肺癌中，CPT1A缺陷削弱了TME中髓系来源抑制细胞（MDSC）的免疫抑制功能，同时增强肿瘤细胞铁死亡。

反之，TME也通过信号传导和代谢应激调节肿瘤细胞中的CPT1表达。例如，在黑色素瘤和前列腺癌细胞中，CD8⁺ T细胞分泌的干扰素-γ（IFN-γ）会上调CPT1A的表达，从而促进对CAR-T细胞疗法的抵抗，导致免疫治疗失败。在结直肠癌中，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）来源的生长分化因子15（GDF15）会增加CPT1A表达，从而降低化疗敏感性。

靶向CPT1的癌症治疗策略

目前已有数种CPT1抑制剂被开发出来。ETO不可逆地结合CPT1的催化位点，抑制其活性以降低FAO、减少ATP产生并降低癌细胞活力。ST1326（teglicar）是一种临床前阶段的CPT1抑制剂，当与Bcl-2抑制剂（如ABT199）联合使用时，在急性髓系白血病（AML）中显示出抗肿瘤效果。Perhexiline最初作为抗心绞痛药物开发，也在微摩尔浓度下显示出抑制肿瘤生长和诱导凋亡的抗癌活性。

然而，CPT1抑制剂的临床转化面临重大挑战，包括同工酶选择性差、脱靶毒性高以及临床证据有限。优化策略包括开发联合疗法、通过结构优化提高抑制剂特异性、调整化学性质以改善组织渗透性，以及利用先进的药物发现和递送技术（如纳米颗粒、PROTAC）。将CPT1抑制剂与抗体药物偶联物、细胞疗法、基因疗法或光动力疗法相结合的多模式治疗整合也显示出前景。

未来展望与结论

越来越多的证据表明，能量代谢失调可能是癌症免疫治疗失败的基础。目前，CPT1在免疫治疗背景下展现出巨大的研究潜力。单细胞技术的出现使得研究人员能够在临床样本中量化单个细胞的代谢活性，从而加深对TME的理解并提高诊断精度。

代谢组学技术的进步为探索和调节驱动高代谢、侵袭性肿瘤表型的生化机制开辟了新途径。近年来，创新的治疗概念不断涌现，以靶向曾被视为“不可成药”的致癌蛋白，包括PROTAC、基于CRISPR的基因组编辑、RNA靶向策略和生物分子凝聚体调节。这些进展表明，代谢研究将能够合理开发同工酶特异性的CPT1抑制剂，促进体内概念验证结果向临床可行疗法的转化。