线粒体相关基因PARK7通过调控PI3K/Akt通路抑制三阴性乳腺癌的机制与预后价值研究

《Breast Cancer Research》：The role and prognostic value of mitochondria-related gene PARK7 in breast cancer

本研究针对乳腺癌发生发展中线粒体功能障碍机制不清的问题，通过整合多组学数据与实验验证，系统探讨了线粒体相关基因PARK7在乳腺癌中的作用。研究发现PARK7高表达可降低乳腺癌风险（OR 0.91，95%CI 0.88-0.95），并通过调控PI3K/Akt信号通路抑制肿瘤细胞增殖迁移、促进凋亡。该研究为乳腺癌诊断治疗提供了新的潜在生物标志物和靶点。

　　

在全球女性恶性肿瘤中，乳腺癌的发病率和死亡率长期高居首位，严重威胁女性健康。尽管诊疗技术不断进步，但乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌的治疗仍面临巨大挑战。近年来研究发现，线粒体作为细胞的"能量工厂"，其功能障碍在肿瘤发生发展中扮演关键角色——不仅影响细胞能量代谢，更参与调控细胞增殖、凋亡、迁移等多个生物学过程。然而，线粒体相关基因在乳腺癌中的具体作用机制尚不明确，这成为当前研究的重点难点。

在这一背景下，Yu等研究人员在《Breast Cancer Research》上发表了创新性研究。他们敏锐地注意到线粒体功能异常与乳腺癌恶性进展间的潜在联系，但现有研究多局限于单一层面，缺乏系统性的机制探讨。特别是对于线粒体相关基因PARK7（又称DJ-1）在乳腺癌中的作用，既往研究存在争议且机制不清。为此，研究团队设计了一个多层次、多角度的研究方案，旨在揭示PARK7在乳腺癌中的真正作用及其临床价值。

为了全面解答科学问题，研究人员采用了整合分析策略：利用孟德尔随机化（Mendelian randomization）和共定位分析（colocalization analysis）探讨线粒体相关基因与乳腺癌风险的因果关系；通过TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据库进行临床预后分析；并开展体外实验验证PARK7在三阴性乳腺癌细胞中的功能机制。这种"数据库挖掘-临床验证-实验论证"的研究设计确保了结论的可靠性。

研究发现，PARK7基因的高表达与乳腺癌风险降低显著相关（OR 0.91，95%CI 0.88-0.95）。在TCGA数据库的临床分析中，PARK7高表达患者表现出更长的生存时间和更高的生存概率，表明其保护作用。体外实验进一步证实，过表达PARK7能显著抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231和Bcap37的增殖、迁移和克隆形成能力，同时促进细胞凋亡。机制研究发现，PARK7过表达导致PTEN蛋白表达上调，p-PI3K和p-AKT蛋白表达下降，提示其通过调控PI3K/Akt信号通路发挥抑癌作用。

研究的关键技术方法包括：从IEU GWAS数据库和FinnGen研究数据集获取甲基化、基因表达和蛋白质丰度数据；使用孟德尔随机化分析和共定位分析评估因果关系；从TCGA数据库获取1203例乳腺癌患者临床数据并进行COX回归分析；通过体外实验（包括CCK-8法、Transwell实验、流式细胞术等）验证基因功能；利用Western blot检测蛋白表达变化。

甲基化水平分析揭示线粒体相关基因与乳腺癌风险关联

研究团队首先从人类MitoCarta3.0数据库中提取1136个已知的线粒体相关基因，通过孟德尔随机化分析发现，43个CpG位点附近的18个独特基因与乳腺癌风险显著相关。其中GCDH、NSUN4、PC和TRMT1等基因的特定CpG位点甲基化水平升高与乳腺癌风险增加密切相关，这些关联得到共定位分析的支持（PPH4>0.70）。

基因表达水平分析确认PARK7的保护作用

在基因表达层面，研究发现PARK7等高表达与乳腺癌风险降低相关，而HSCB、GCDH等基因高表达则增加患病风险。特别值得注意的是，PARK7基因显示出强烈的共定位证据（PPH4=0.90），其在FinnGen数据集中的验证结果进一步支持了这一发现。

蛋白质水平分析提示潜在风险因子

在蛋白质水平上，KYAT3和NIT2蛋白的高表达与乳腺癌风险增加相关，但缺乏强共定位证据支持。

临床特征分析显示PARK7表达与预后正相关

通过对TCGA数据库中1203例乳腺癌患者数据的分析，发现PARK7高表达患者具有更长的生存时间和更高的生存概率。单因素和多因素COX回归分析均显示PARK7表达与年龄、体重和肿瘤分期显著相关。Nomogram预测模型显示PARK7高表达对应较低评分，与良好预后相关。

单细胞测序揭示PARK7细胞特异性表达

基于GSE161529数据集的单细胞RNA测序分析显示，PARK7在恶性细胞和成纤维细胞中高表达，而在内皮细胞和巨噬细胞中低表达，表明其在不同细胞类型中具有特异性功能。

体外实验验证PARK7抑癌功能

实验结果显示，在三阴性乳腺癌细胞中过表达PARK7可显著抑制细胞增殖、迁移和克隆形成，促进细胞凋亡，并降低线粒体膜电位。Western blot分析表明，PARK7过表达上调促凋亡蛋白Bax和Bad，下调抗凋亡蛋白Bcl-2以及迁移相关蛋白MMP9、Vimentin、Slug和Snail的表达。

机制研究揭示PI3K/Akt通路参与

通路富集分析显示PARK7显著富集于PI3K/Akt信号通路。实验证实PARK7过表达导致PTEN蛋白表达增加，p-PI3K和p-AKT蛋白表达减少，表明PARK7通过调控PI3K/Akt信号通路发挥抑癌作用。

本研究通过多组学数据整合与实验验证，系统阐述了线粒体相关基因PARK7在乳腺癌中的重要作用。研究不仅证实了PARK7高表达与乳腺癌风险降低和良好预后的相关性，还深入揭示了其通过调控PI3K/Akt信号通路抑制肿瘤生长的分子机制。这些发现为乳腺癌的诊断、治疗和预后评估提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点，特别是为三阴性乳腺癌的治疗策略开发提供了重要理论依据。未来研究可进一步探索PARK7在肿瘤微环境中的作用及其临床应用价值。