综述：吸入纳米粒子药物递送技术在肺部疾病管理中的进展

《The FASEB Journal》：Advances in Inhaled Nanoparticle Drug Delivery for Pulmonary Disease Management

吸入型纳米颗粒药物递送系统（INDDs）通过局部靶向、穿透黏液和肺泡表面活性剂屏障，为肺部疾病提供高效治疗策略，涵盖脂质体、LNP、聚合物纳米颗粒等多种类型，并探索刺激响应和主动靶向机制，提升疗效并减少副作用。

　　肺部疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、肺炎、肺癌和新冠（COVID-19）等，一直是全球公共健康的重要问题。这些疾病不仅具有较高的发病率和死亡率，还对医疗资源和经济负担造成了严重影响。因此，寻找有效的治疗手段显得尤为迫切。肺部作为人体独特的生理部位，其结构特点使得吸入式治疗成为一种极具潜力的局部药物递送方式。通过鼻腔或气管给药，药物可以直接作用于肺部，提高局部药物浓度，加快起效速度，同时减少全身分布和毒性，避免胃肠道降解及肝脏首过代谢，还能提升患者依从性，无需注射针头。

近年来，生物医学纳米技术与吸入式治疗的结合，催生了一种新型的吸入纳米颗粒药物递送系统（INDDs）。这种系统能够穿透肺部黏液和肺泡表面活性物质屏障，提高药物在肺部的分布和滞留能力，从而实现对肺部病灶和细胞的精准递送。INDDs不仅可以用于小分子药物、蛋白质和核酸的递送，还能拓展到治疗顽固性肺纤维化、肺癌和呼吸系统病毒感染等复杂疾病。这种药物递送方式的出现，为肺部疾病的治疗带来了新的希望。

目前，INDDs已经在临床和实验研究中展现出其独特的优势。例如，2018年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个吸入式纳米颗粒药物Arikayce，这是一种用于治疗结核分枝杆菌复合体（MAC）肺病的阿米卡星脂质体悬浮液。同年，脂质纳米颗粒（LNPs）也被批准用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性病的siRNA药物Onpattro。2021年和2022年，FDA还批准了两种基于mRNA-LNPs的新冠疫苗Comirnaty和Spikevax。这些药物的成功上市，为后续开发用于肺部疾病的INDDs奠定了基础。

吸入式纳米颗粒药物递送系统的核心在于其载体材料的设计和选择。脂质体、LNPs、聚合物纳米颗粒、蛋白和肽基纳米颗粒、介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）、外泌体和细胞膜衍生纳米囊泡等，都是当前研究的热点。这些载体材料具有良好的生物相容性和可降解性，同时通过表面修饰可以增强其穿透能力。例如，DPPC作为脂质体的重要成分，具有良好的肺靶向能力和生物相容性，而PEG化脂质则有助于提高纳米颗粒在黏液中的穿透能力。此外，针对不同肺部疾病，如肺纤维化、肺癌和肺炎，研究者开发了多种具有刺激响应特性的纳米颗粒，使其能够在特定的微环境（如低pH、高ROS、高GSH或炎症）中释放药物，从而实现更精准的治疗效果。

同时，INDDs在肺部的沉积和清除机制也是研究的重点。肺部结构复杂，从上呼吸道到肺泡，不同区域的气道形态和功能差异显著，决定了纳米颗粒在肺部的沉积部位和程度。较大的纳米颗粒（>5微米）通常沉积在上呼吸道，而较小的颗粒（<0.5微米）则更易进入肺泡。此外，纳米颗粒的理化性质、呼吸模式以及疾病状态都会影响其在肺部的分布。因此，研究者开发了“纳米嵌入微粒”策略，将纳米颗粒包裹在微粒中，提高微粒在肺部的沉积效率，同时促进纳米颗粒的靶向释放。

在肺部靶向递送方面，研究者采用多种策略来提高纳米颗粒对特定病灶和细胞的识别能力。例如，通过表面修饰纳米颗粒，使其携带特定的配体，如肽、抗体、小分子和适配体，以主动识别具有特定受体或生物标志物的病理性细胞。一些疾病如肺纤维化和肺癌中，相关细胞（如成纤维细胞、肿瘤细胞和巨噬细胞）表达特定的受体或生物标志物，如CD44、PD-L1、整合素、葡萄糖转运蛋白、叶酸受体和促甲状腺激素释放激素（LHRH）受体等。通过将这些配体与纳米颗粒结合，可以提高其在肺部的靶向性和治疗效果。

在临床应用方面，INDDs的多样性使得其能够适应多种肺部疾病。例如，对于肺纤维化，研究者开发了具有双重靶向能力的纳米颗粒，能够同时针对成纤维细胞和肺泡上皮细胞，从而有效抑制纤维化过程。而对于肺癌，纳米颗粒能够靶向肿瘤细胞和巨噬细胞，通过抑制EGFR信号通路和降低IGF2BP3的表达，达到治疗效果。此外，一些纳米颗粒还能靶向肺部的预转移微环境（PMN），减少肺部转移的风险。这些研究不仅展示了INDDs在治疗肺部疾病方面的潜力，也凸显了其在提高药物利用率和治疗效果方面的优势。

在药物递送形式上，吸入式纳米颗粒药物主要分为雾化器给药和干粉吸入器给药两种形式。雾化器可以将药物制成液态雾滴，便于肺部沉积；而干粉吸入器则可以将药物制成固态微粒，具有更好的稳定性和可控性。为了提高吸入式纳米颗粒药物的稳定性和生物相容性，研究者采用了多种策略，如使用缓冲剂、低盐缓冲液和聚合物辅料等。此外，一些研究还探索了在冷冻干燥条件下，使用蔗糖等物质来提高药物的稳定性，使其能够在更低的温度下长时间保存。

尽管吸入式纳米颗粒药物递送系统在肺部疾病的治疗中展现出巨大的潜力，但仍然面临一些挑战。例如，纳米颗粒如何穿透肺部黏液和表面活性物质屏障，如何在雾化过程中保持其稳定性和有效性，以及如何避免免疫原性和生物安全性问题等。此外，纳米颗粒的大小、表面电荷、形状、刚性和疏水性等参数，也会影响其在肺部的沉积和治疗效果。因此，研究者正在探索多种策略，如使用生物相容性更好的材料、优化表面修饰和控制释放机制等，以解决这些问题。

展望未来，吸入式纳米颗粒药物递送系统的发展将更加注重人工智能（AI）的应用，以提高药物设计的效率和精准度。例如，AI已经被用于筛选新的离子化脂质，如FO-32和FO-35，这些脂质在模拟肺部环境方面表现出更好的性能。此外，AI还能够帮助研究者优化纳米颗粒的靶向性和递送效率，从而提高其在肺部疾病治疗中的应用前景。随着研究的深入，INDDs有望成为一种更加个性化、智能化和精准化的治疗手段，为肺部疾病的治疗提供新的解决方案。