在癌症恶病质期间，受损的cAMP–PKA–CREB1信号通路会导致骨骼肌中的线粒体功能障碍

《Nature Metabolism》：Impaired cAMP–PKA–CREB1 signalling drives mitochondrial dysfunction in skeletal muscle during cancer cachexia

骨骼肌线粒体功能障碍是癌症性肌萎缩的核心机制，本研究揭示肿瘤通过抑制cAMP-PKA-CREB1信号通路导致线粒体相关基因表达下调。利用PDE4抑制剂rolipram和靶向PDE4D的shRNA成功逆转线粒体呼吸功能及肌肉萎缩。该研究首次明确PDE4D在肿瘤诱导的线粒体代谢紊乱中的关键作用，为开发新型抗肌萎缩疗法提供理论依据。

　　癌性恶病质是一种复杂的疾病综合征，其主要特征是骨骼肌的显著萎缩和功能丧失。这种病症不仅严重影响患者的生活质量，还可能削弱治疗效果，并在某些情况下直接导致癌症相关死亡的30%。尽管已有大量研究揭示了癌性恶病质的多方面原因，包括慢性炎症状态和代谢失衡，但关于其分子机制的深入探索仍处于初级阶段。近年来，研究者发现线粒体功能障碍在癌症恶病质的发展中起着关键作用，这为寻找新的治疗策略提供了可能。

在癌症患者的骨骼肌中，线粒体功能的下降往往早于明显的肌肉萎缩，而线粒体功能障碍与能量代谢压力共同作用，导致肌肉组织的退化。线粒体是细胞的能量工厂，其结构和功能的维持对骨骼肌的健康至关重要。线粒体功能障碍会引发一系列细胞内信号通路的改变，例如cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）和其转录因子cAMP反应元件结合蛋白1（CREB1）的活性降低，从而导致支持线粒体完整性与功能的核心转录网络受到抑制。这一过程与癌细胞释放的多种恶病质诱导因子相关，这些因子可能通过多种途径影响骨骼肌的代谢和线粒体功能。

为了探索这些分子机制，研究人员使用了多种技术手段，包括转录组分析、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）、全局丝氨酸/苏氨酸激酶活性分析以及高分辨率线粒体呼吸测量。这些实验揭示了癌性恶病质如何抑制cAMP-PKA-CREB1信号轴，导致关键线粒体调控基因的表达减少。这种抑制不仅影响线粒体的结构和功能，还可能加剧肌肉萎缩的过程。然而，当通过药物手段抑制cAMP水解酶4（PDE4）时，研究人员发现这可以有效恢复cAMP-PKA-CREB1信号通路，提高线粒体相关基因的表达，改善线粒体功能，并缓解肌肉萎缩。

特别是PDE4D亚型，作为PDE4家族中的一种，可能在癌症恶病质中起着至关重要的作用。研究显示，PDE4D的表达在骨骼肌中被癌性恶病质显著上调，这表明其在调控cAMP信号通路和线粒体功能中具有关键性。通过实验，研究人员发现PDE4D的抑制可以有效恢复线粒体功能，这提示PDE4D可能是一个有潜力的治疗靶点。这种发现为未来针对癌症恶病质的治疗策略提供了理论依据，特别是针对肌肉线粒体功能障碍和能量代谢失衡的干预。

在更广泛的背景下，线粒体功能障碍不仅限于癌症恶病质，还可能与其他慢性炎症相关疾病，如衰老引起的肌肉萎缩（即肌少症）有关。这表明cAMP-PKA-CREB1信号通路的失衡可能是一个普遍的病理机制，不仅影响癌症相关的肌肉功能，还可能影响其他与慢性炎症有关的肌肉疾病。因此，研究者推测，通过调控cAMP-PKA-CREB1信号通路，可以有效干预线粒体功能障碍，从而改善肌肉健康。

研究还表明，PDE4的抑制不仅在实验模型中有效，而且在人类肌肉中也可能具有类似的治疗效果。这为将研究结果应用于临床提供了可能性。然而，尽管PDE4的抑制显示出潜力，但其在临床中的应用仍面临挑战，例如副作用问题。研究者指出，PDE4的广泛抑制可能导致胃肠和中枢神经系统的不良反应，这限制了其在临床中的应用。因此，开发选择性抑制PDE4D的药物可能是一个更安全和更有效的治疗策略。

此外，研究还探讨了PDE4D在不同肌肉类型中的作用。例如，尽管在一些肌肉中PDE4D的抑制能够显著恢复线粒体功能，但在其他肌肉中可能效果不明显。这提示不同肌肉类型对PDE4D的反应可能存在差异，这与它们的代谢特征和纤维组成有关。因此，未来的研究需要进一步探讨不同肌肉类型对PDE4D抑制的反应机制，以优化治疗策略。

研究还揭示了cAMP-PKA-CREB1信号通路在调控线粒体生物合成和功能中的重要作用。通过激活这一信号通路，可以促进线粒体的生成和功能恢复。这种机制不仅在实验模型中有效，而且在人类患者中也得到了验证。这表明，针对这一信号通路的干预可能成为治疗癌症恶病质的重要手段。

总体而言，研究揭示了癌症恶病质中线粒体功能障碍的分子机制，并指出了PDE4D作为潜在治疗靶点的重要性。这一发现为未来研究癌症恶病质的治疗方法提供了新的思路，同时也强调了在临床实践中需要进一步验证这些机制的可行性。通过进一步的研究，科学家们希望能够开发出更安全、更有效的治疗策略，以改善癌症恶病质患者的肌肉健康和生活质量。