针对血管畸形的深度靶向下一代测序技术

《Human Molecular Genetics》：High depth targeted next-generation sequencing in vascular malformations

血管畸形基因突变检测显示PIK3CA和TEK为致病热点，快/慢血流类型与突变谱差异显著，25/26例患者检出致病突变，60%存在≥5%镶嵌性，提示mTOR通路靶向治疗潜力。

　　

摘要

血管异常可能是血管肿瘤或血管畸形。血管畸形可分为两类：快速血流型（包括动静脉畸形和葡萄酒色斑），以及慢速血流型（包括静脉畸形、淋巴管畸形和静脉淋巴管畸形）。最新研究表明，PIK3/AKT/mTOR和RAS/MAPK/ERK通路相关基因的体细胞突变是导致这种疾病的的主要原因。我们对26名患者的组织样本进行了基因组检测（共检测129个基因），采用了高深度下一代测序（NGS）技术，该技术能够检测出极低水平的嵌合现象（约1%）。这些患者属于混合类型的血管畸形群体，其中2例为快速血流型，24例为慢速血流型。在26名患者中，有21名患者的样本中检测到了致病性或可能致病的基因变异，总体诊断率为80.8%。最常见的致病基因变异为PIK3CA（57.1%）和TEK（33.3%），尤其是在慢速血流型患者中；而HRAS和GNAQ突变则主要出现在快速血流型患者中。在11个致病/可能致病的基因变异中，有3个是此前未在血管畸形研究中报道过的，涉及HRAS、PIK3CA和TEK基因。大多数基因变异为单基因突变，仅有少数患者（如患有蓝色橡胶泡痣综合征（BRBNS）和非综合征性静脉畸形的患者）同时存在TEK基因的双重突变。组织样本中的嵌合现象程度范围为0.93%至16.53%，其中60%（15/25）的样本中嵌合现象比例达到或超过5%。此外，还发现了3个意义不明确的IDH1和NACC1基因变异，这些变异需要进一步研究其致病性。本研究数据表明，针对这些患者，尤其是针对mTOR通路的靶向治疗可能具有潜在的治疗效果。