抑制炎性体可改善同源的多囊肾病

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Inhibition of the inflammasome ameliorates orthologous polycystic kidney disease

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是常见遗传性肾病，导致多数患者肾衰竭。本研究发现炎症小体通过调控Pycard/Asc蛋白在ADPKD小鼠模型中驱动疾病进展，基因敲除或使用抑制剂MCC950均可抑制炎症、减少囊肿形成并改善肾功能。首次揭示肾脏管状上皮细胞存在特定炎症小体池，为ADPKD治疗提供新靶点。

　　

重要性

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是一种常见的遗传性肾脏疾病，大多数患者最终会发展为肾衰竭。目前尚无有效的治疗方法。该疾病以囊肿形成和肾脏肿大为主要特征，炎症已被证实是疾病进展的关键因素，但关于具体炎症途径的研究仍十分有限。在小鼠模型中，我们发现先天免疫系统的一部分——炎性小体（inflammasomes）是疾病进展的主要驱动因素。通过基因改造或药物干预来抑制炎性小体，可以减轻炎症和囊肿生长，并维持肾脏功能。我们首次在肾小管细胞中发现了特定类型的炎性小体。这些发现表明炎性小体在ADPKD的发病机制中起着关键作用，因此抑制炎性小体可能是一种具有前景的治疗策略。

摘要

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的遗传性肾脏疾病。由于治疗选择有限，绝大多数患者最终会发展为肾衰竭，因此亟需新的治疗方法。最新研究表明炎症是ADPKD的重要致病因素。我们分析了Pkd1小鼠模型中的转录谱，发现炎性小体相关通路显著活跃。为了探究炎性小体对囊肿形成和肾脏功能的影响，我们通过基因手段调控了炎性小体的关键成分Pycard/Asc的表达，或使用炎性小体抑制剂MCC950进行治疗。在Pkd1突变小鼠中，敲除Pycard/Asc基因后囊肿形成显著减少，肾脏功能得到改善，同时炎症、纤维化以及IL-18的尿液排泄量也有所下降。通过特异性抑制Pycard/Asc或在Pkd1突变小鼠中使用MCC950抑制剂，也获得了类似的结果。这些结果表明炎性小体在ADPKD小鼠模型中加剧了疾病的发展。我们在病变肾脏中发现了上皮细胞中的特定炎性小体群，并认为抑制炎性小体是治疗ADPKD的有效方法。